Behandeling met de selectieve serotonine heropname remmer (SSRI) escitalopram verlaagt het amyloid-beta-42 (Aβ42) gehalte in de cerebrospinale vloeistof (CSF) van cognitief normale oudere volwassenen, wat suggereert dat deze medicijnen een rol kunnen spelen bij de preventie van de ziekte van Alzheimer (AD), aldus onderzoekers.
Het valt echter nog te bezien of de “relatief bescheiden” vermindering van CSF Aβ42 zich zal vertalen in klinisch voordeel, erkennen ze.
Dr Yvette Sheline
“We zien twee potentiële manieren om op dit gebied vooruitgang te boeken,” Yvette Sheline, MD, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, vertelde Medscape Medical News. “De ene is om het effect van het medicijn te vergroten door een molecuul te vinden dat zich specifieker bindt aan de receptoren die de amyloïd-beta reductie induceren,” zei ze.
“De andere weg zou zijn om het te combineren met een ander effectief medicijn en zo additieve reducties in amyloïd te krijgen. Het is bijvoorbeeld mogelijk dat het combineren met een antiamyloïde geneesmiddel zoals een antilichaam de potentie zou kunnen verhogen,” voegde ze eraan toe.
De studie werd online gepubliceerd op 10 september in Neurology.
In retrospectieve studies, bij personen die een geschiedenis van behandeling met SSRI’s hadden, was er een significante vermindering van amyloïde plaque binding, zoals blijkt uit positron-emissie tomografie.
Bovendien hebben studies bij muizen aangetoond dat SSRI’s alfa-secretase verhogen, dat de splitsing van het amyloïde precursor-eiwit veroorzaakt, wat resulteert in minder amyloïd.
In de huidige studie onderzochten Sheline en collega’s de effecten van escitalopram bij 114 cognitief normale volwassenen van 50 jaar en ouder.
Ze gebruikten een lumbaalpunctie om CSF Aβ42 niveaus te bepalen voor en nadat de patiënten escitalopram 20 mg/dag gedurende 2 of 8 weken of 30 mg/dag gedurende 8 weken hadden gekregen. Controle deelnemers kregen placebo.
Wanneer de twee doseringsschema’s samen werden geëvalueerd, was er een significante algemene 9,4% procentpunt grotere vermindering in CSF Aβ42 bij escitalopram-behandelde patiënten in vergelijking met placebo-behandelde patiënten (P < .001; 95% CI, 4.9% tot 14,2%; Cohen’s d = 0,81).
Positieve amyloïd-bèta-status op baseline (CSF Aβ42-spiegels <250 pg/mL) correleerde met een kleinere Aβ42-reductie (P = .006; 95% CI, -16,7% tot -0,5%; d = -0,52) in vergelijking met negatieve amyloïd-status op baseline (CSF Aβ42-spiegels >250 pg/mL).
“De ontwikkeling van veilige en effectieve therapeutische benaderingen die de Aβ-niveaus zelfs in bescheiden mate kunnen verlagen, kan pathologische amyloïde accumulatie en de daaropvolgende cascade van neuronale schade voorkomen, wat de progressie naar symptomatische AD zou kunnen voorkomen of vertragen,” concluderen de onderzoekers.
Klinische impact nog onduidelijk
Naar aanleiding van een reactie merkte Vijay K. Ramanan, MD, PhD, afdeling Neurologie, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, op dat sommige literatuur van modelsystemen en menselijke studies, waaronder de huidige studie, erop wijzen dat SSRI’s de amyloïde pathofysiologie kunnen beïnvloeden en de mogelijkheid hebben om onderliggende ziektemechanismen te beïnvloeden.
Hij voegde er echter aan toe: “Het is nog steeds onduidelijk wat een bescheiden verlaging van amyloïd in de CSF in deze setting kan betekenen voor amyloïdniveaus op langere termijn in het hersenparenchym of, wat dat betreft, voor andere AD-biomarkers en relevante klinische uitkomsten.”
Ramanan wees erop dat nieuwere medicijnen die zijn ontworpen om amyloïd in de hersenparenchym te verlagen, zeer effectief zijn geweest, en of een dergelijke verlaging kan resulteren in substantieel, klinisch betekenisvol voordeel voor patiënten “is nog steeds een lastige kwestie.”
Ook commentaar gevend voor Medscape Medical News, Constantine G. Lyketsos, MD, hoogleraar psychiatrie en gedragswetenschappen, Johns Hopkins Medicine, Baltimore, Maryland, beschreef de studie als “belangrijk.”
“In de bredere context hebben wij en vele anderen vrij overtuigend aangetoond dat veel mensen die later dementie krijgen, atypische stemmingsachtige symptomen ontwikkelen, zoals prikkelbaarheid en persoonlijkheidsveranderingen, jaren voordat ze geheugensymptomen ontwikkelen,” zei hij.
“De opvatting is dat deze stemmingsachtige symptomen een weerspiegeling zijn van de onderliggende Alzheimer die begint met stemmingssymptomen en dan overgaat in geheugensymptomen. En er is meer en meer bewijs dat escitalopram en andere medicijnen uit deze klasse deze stemmingssymptomen verlichten, die niet typisch zijn voor depressie,” voegde Lyketsos eraan toe.
Dit nieuwe onderzoek “versterkt de opvatting dat we niet alleen in staat zouden kunnen zijn om de stemmingssymptomen beter te krijgen, maar dat deze medicijnen de onderliggende amyloïde biologie zouden kunnen verlichten en daarom een echte manier zouden kunnen zijn om geheugenverlies en dementie te voorkomen. Dat is nog niet aangetoond tot dit artikel, dat zo belangrijk is.”
De studie ontving geen financiering. Sheline, Ramanan en Lyketsos hebben geen relevante financiële relaties bekend gemaakt.
Neurology. Online gepubliceerd op 10 september 2020. Abstract
Voor meer Medscape Neurology-nieuws, volg ons op Facebook en Twitter.