Terapia selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) escitalopramem obniża poziom amyloidu-beta-42 (Aβ42) w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) normalnych poznawczo starszych osób dorosłych, sugerując potencjalną rolę tych leków w zapobieganiu chorobie Alzheimera (AD), twierdzą naukowcy.
Jednakże nie wiadomo jeszcze, czy „stosunkowo skromna” redukcja CSF Aβ42 przełoży się na korzyści kliniczne, przyznają.
Dr Yvette Sheline
„Widzimy dwa potencjalne sposoby na postęp w tej dziedzinie”, Yvette Sheline, MD, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, powiedział Medscape Medical News. „Jednym z nich jest zwiększenie efektu leku poprzez znalezienie cząsteczki, która bardziej specyficznie wiąże się z receptorami, które wywołują redukcję amyloidu-beta,” powiedziała.
„Inną drogą byłoby połączenie go z innym skutecznym lekiem, a tym samym uzyskanie dodatkowych redukcji amyloidu. Na przykład, jest możliwe, że łączenie go z lekiem przeciwamyloidowym, takim jak przeciwciało, może zwiększyć siłę działania”, dodała.
Badanie zostało opublikowane online 10 września w Neurology.
W badaniach retrospektywnych, u osób, które miały historię leczenia SSRIs, nastąpiła znaczna redukcja wiązania blaszki amyloidowej, jak wykazano na pozytonowej tomografii emisyjnej.
W dodatku, badania na myszach wykazały, że SSRI zwiększają aktywność alfa-sekretazy, która powoduje rozszczepienie białka prekursorowego amyloidu, w wyniku czego powstaje mniej amyloidu.
W obecnym badaniu Sheline i współpracownicy zbadali wpływ escitalopramu u 114 poznawczo normalnych dorosłych w wieku 50 lat i starszych.
Użyli nakłucia lędźwiowego w celu określenia poziomu CSF Aβ42 przed i po tym, jak pacjenci otrzymywali escitalopram w dawce 20 mg/dobę przez 2 lub 8 tygodni lub 30 mg/dobę przez 8 tygodni. Uczestnicy kontroli otrzymywali placebo.
Gdy oba schematy dawkowania oceniano łącznie, wystąpiło istotne ogólne o 9,4% punktu procentowego większe zmniejszenie CSF Aβ42 u pacjentów leczonych escitalopramem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (P < .001; 95% CI, 4.9% do 14,2%; Cohen’s d = 0,81).
Pozytywny status amyloidu-beta w linii podstawowej (poziomy CSF Aβ42 <250 pg/mL) korelował z mniejszym zmniejszeniem Aβ42 (P = .006; 95% CI, -16,7% do -0,5%; d = -0,52) w porównaniu z negatywnym statusem amyloidu w linii podstawowej (poziomy CSF Aβ42 >250 pg/mL).
„Opracowanie bezpiecznych i skutecznych metod terapeutycznych, które mogą zmniejszyć poziom Aβ nawet w niewielkim stopniu, może zapobiec patologicznemu gromadzeniu się amyloidu i następującej po nim kaskadzie uszkodzeń neuronów, co mogłoby zapobiec lub spowolnić progresję do objawowej AD”, podsumowują badacze.
Clinical Impact Still Unclear
Poproszony o komentarz, Vijay K. Ramanan, MD, PhD, Department of Neurology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, zauważył, że niektóre dane literaturowe z systemów modelowych i badań na ludziach, w tym obecne badanie, wskazują, że SSRI mogą wpływać na patofizjologię amyloidu i mają potencjał wpływania na podstawowe mechanizmy choroby.
Jednakże, dodał, „Nadal nie jest jasne, co jakiekolwiek skromne obniżenie amyloidu w płynie mózgowo-rdzeniowym w tym ustawieniu może oznaczać dla długoterminowych poziomów amyloidu w miąższu mózgu lub, w tej sprawie, dla innych biomarkerów choroby Alzheimera i odpowiednich wyników klinicznych.”
Ramanan wskazał, że nowsze leki zaprojektowane by obniżyć mózgowy miąższowy amyloid były bardzo skuteczne, i czy takie obniżenie może skutkować znaczną, klinicznie znaczącą korzyścią dla pacjentów „jest jeszcze podchwytliwą kwestią.”
Komentujący również dla Medscape Medical News, Constantine G. Lyketsos, MD, profesor psychiatrii i nauk behawioralnych, Johns Hopkins Medicine, Baltimore, Maryland, opisał badanie jako „ważne.”
„W szerszym kontekście, my i wielu innych pokazaliśmy całkiem niezbicie, że wielu ludzi, którzy idą dalej, aby uzyskać demencję rozwijają nietypowe objawy podobne do nastroju, takie jak drażliwość i zmiany osobowości, lata przed tym, jak rozwijają objawy pamięci,” powiedział.
„Pogląd jest taki, że te objawy podobne do nastroju są odbiciem choroby Alzheimera, która zaczyna się od objawów nastroju, a następnie przechodzi w objawy pamięci. I jest coraz więcej dowodów na to, że escitalopram i inne leki z tej klasy łagodzą te objawy nastroju, które nie są typowe dla depresji,” dodał Lyketsos.
Te nowe badania „wzmacnia pogląd, że nie tylko możemy być w stanie uzyskać lepsze objawy nastroju, ale że te leki mogą złagodzić leżące u podstaw biologii amyloidu, dlatego jest prawdziwym sposobem zapobiegania utracie pamięci i demencji. To nie zostało wykazane aż do tego papieru, który jest tak ważny.”
Badanie nie otrzymało finansowania. Sheline, Ramanan i Lyketsos nie ujawnili żadnych istotnych powiązań finansowych.
Neurologia. Opublikowano online wrzesień 10, 2020. Abstrakt
Aby uzyskać więcej wiadomości Medscape Neurology, dołącz do nas na Facebooku i Twitterze.