Behandling med den selektiva serotoninåterupptagshämmaren (SSRI) escitalopram sänker nivåerna av amyloid-beta-42 (Aβ42) i cerebrospinalvätskan (CSF) hos kognitivt normala äldre vuxna, vilket tyder på att dessa läkemedel kan spela en potentiell roll för att förebygga Alzheimers sjukdom (AD), säger forskare.
Det återstår dock att se om den ”relativt blygsamma” minskningen av CSF Aβ42 kommer att översättas till klinisk nytta, erkänner de.
Dr Yvette Sheline
”Vi ser två potentiella sätt att främja det här området”, säger Yvette Sheline, MD, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, till Medscape Medical News. ”Den ena är att öka läkemedelseffekten genom att hitta en molekyl som mer specifikt binder till de receptorer som inducerar amyloid-beta-reduktionen”, sade hon.
”Den andra vägen skulle vara att kombinera det med ett annat effektivt läkemedel och på så sätt få additiva minskningar av amyloid. Det är till exempel möjligt att kombinera det med ett antiamyloidläkemedel, till exempel en antikropp, skulle kunna öka styrkan”, tillade hon.
Studien publicerades online den 10 september i Neurology.
I retrospektiva studier, hos personer som tidigare behandlats med SSRI, fanns det en signifikant minskning av bindningen av amyloidplack, vilket framgick av positronemissionstomografi.
I övrigt har studier på möss visat att SSRI ökar alfa-sekretas, vilket orsakar klyvning av det amyloida prekursorproteinet, vilket resulterar i mindre amyloid.
I den aktuella studien undersökte Sheline och medarbetare effekterna av escitalopram hos 114 kognitivt normala vuxna i åldrarna 50 år och äldre.
De använde sig av lumbalpunktion för att bestämma CSF Aβ42-nivåerna före och efter det att patienterna fått escitalopram 20 mg/dag i 2 eller 8 veckor eller 30 mg/dag i 8 veckor. Kontrolldeltagarna fick placebo.
När de två doseringsregimerna utvärderades tillsammans fanns det en signifikant övergripande 9,4 procentenheter större minskning av CSF Aβ42 hos escitaloprambehandlade patienter jämfört med placebobehandlade patienter (P < .001; 95 % CI, 4.9 % till 14,2 %; Cohens d = 0,81).
Positiv utgångsstatus för amyloid-beta (CSF Aβ42-nivåer <250 pg/mL) korrelerade med en mindre Aβ42-reduktion (P = .006; 95 % KI, -16,7 % till -0,5 %; d = -0,52) jämfört med negativ utgångsstatus för amyloid-beta (CSF Aβ42-nivåer >250 pg/mL).
”Utveckling av säkra och effektiva terapeutiska tillvägagångssätt som kan minska Aβ-nivåerna, även om de är blygsamma, kan förhindra patologisk amyloidackumulering och den efterföljande kaskaden av neuronala skador, vilket skulle kunna förhindra eller bromsa progressionen till symtomatisk AD”, konstaterar forskarna.
Klinisk påverkan fortfarande oklar
Vijay K. Ramanan, MD, PhD, Department of Neurology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, som nåddes för en kommentar, noterade att viss litteratur från modellsystem och studier på människor, inklusive den aktuella studien, tyder på att SSRI kan påverka amyloidpatofysiologin och har potential att påverka underliggande sjukdomsmekanismer.
Han tillade dock: ”Det är fortfarande oklart vad en blygsam sänkning av amyloid i CSF i denna miljö kan betyda för amyloidnivåerna på längre sikt i hjärnans parenkym eller, för den delen, för andra AD-biomarkörer och relevanta kliniska resultat.”
Ramanan påpekade att nyare mediciner som är utformade för att sänka amyloid i hjärnans parenkym har varit mycket effektiva, och huruvida en sådan sänkning kan resultera i en väsentlig, kliniskt meningsfull fördel för patienterna ”är fortfarande en knepig fråga.”
Också kommenterar för Medscape Medical News, Constantine G. Lyketsos, MD, professor i psykiatri och beteendevetenskap, Johns Hopkins Medicine, Baltimore, Maryland, beskrev studien som ”viktig”
”I ett bredare sammanhang har vi och många andra visat ganska entydigt att många människor som senare drabbas av demens utvecklar atypiska stämningsliknande symtom, såsom irritabilitet och personlighetsförändringar, flera år innan de utvecklar minnessymtom”, sade han.
”Man anser att dessa humörliknande symtom är en återspegling av den underliggande Alzheimers sjukdom som börjar med humörsymptom och sedan utvecklas till minnessymtom. Och det finns fler och fler bevis för att escitalopram och andra läkemedel från denna klass lindrar dessa humörsymptom, som inte är typiska för depression”, tillade Lyketsos.
Denna nya forskning ”stärker uppfattningen att vi inte bara skulle kunna förbättra humörsymptomen, utan att dessa läkemedel skulle kunna lindra den underliggande amyloidbiologin, och därmed vara ett verkligt sätt att förebygga minnesförlust och demens”. Detta har inte visats förrän i denna artikel, vilket är så viktigt.”
Studien har inte fått någon finansiering. Sheline, Ramanan och Lyketsos har inte avslöjat några relevanta ekonomiska relationer.
Neurologi. Publicerad online 10 september 2020. Abstract
För fler nyheter om Medscape Neurology, gå med oss på Facebook och Twitter.