Behandling med den selektive serotonin-genoptagelseshæmmer (SSRI) escitalopram sænker amyloid-beta-42-niveauet (Aβ42) i cerebrospinalvæsken (CSF) hos kognitivt normale ældre voksne, hvilket tyder på en potentiel rolle for disse lægemidler i forebyggelsen af Alzheimers sygdom (AD), siger forskere.
Det er dog endnu uvist, om den “relativt beskedne” reduktion af CSF Aβ42 vil udmønte sig i kliniske fordele, erkender de.
Dr Yvette Sheline
“Vi ser to potentielle måder at fremme dette område på,” siger Yvette Sheline, MD, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, til Medscape Medical News. “Den ene er at øge lægemidlets virkning ved at finde et molekyle, der mere specifikt binder sig til de receptorer, der inducerer amyloid-beta-reduktionen,” sagde hun.
“Den anden vej ville være at kombinere det med et andet effektivt lægemiddel og derved opnå additive reduktioner af amyloid. For eksempel er det muligt, at kombinationen med et antiamyloid lægemiddel, såsom et antistof, kan øge styrken,” tilføjede hun.
Undersøgelsen blev offentliggjort online 10. september i Neurology.
I retrospektive undersøgelser var der hos personer, der havde en historie af behandling med SSRI’er, en betydelig reduktion i amyloidplakbinding, som det fremgik af positronemissionstomografi.
Dertil kommer, at undersøgelser i mus har vist, at SSRI’er øger alfa-sekretase, som forårsager spaltning af det amyloide forstadieprotein, hvilket resulterer i mindre amyloid.
I den aktuelle undersøgelse undersøgte Sheline og kolleger virkningerne af escitalopram hos 114 kognitivt normale voksne i alderen 50 år og derover.
De anvendte lumbalpunktur til at bestemme CSF Aβ42-niveauerne før og efter at patienterne fik escitalopram 20 mg/dag i 2 eller 8 uger eller 30 mg/dag i 8 uger. Kontroldeltagerne fik placebo.
Når de to doseringsregimer blev evalueret sammen, var der en signifikant samlet 9,4 % procentpoint større reduktion i CSF Aβ42 hos escitalopram-behandlede patienter sammenlignet med placebo-behandlede patienter (P < .001; 95 % CI, 4.9% til 14,2%; Cohen’s d = 0,81).
Positiv baseline amyloid-beta-status (CSF Aβ42-niveauer <250 pg/mL) korrelerede med mindre Aβ42-reduktion (P = .006; 95% CI, -16,7% til -0,5%; d = -0,52) sammenlignet med negativ baseline amyloid-status (CSF Aβ42-niveauer >250 pg/mL).
“Udvikling af sikre og effektive terapeutiske tilgange, der kan reducere Aβ-niveauerne selv beskedent, kan forhindre patologisk amyloidakkumulering og den efterfølgende kaskade af neuronal skade, hvilket kunne forhindre eller bremse progression til symptomatisk AD,” konkluderer forskerne.
Klinisk virkning stadig uklar
Vijay K. Ramanan, MD, PhD, Department of Neurology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, der blev kontaktet for en kommentar, bemærkede, at noget litteratur fra modelsystemer og undersøgelser på mennesker, herunder den aktuelle undersøgelse, tyder på, at SSRI’er kan påvirke amyloid patofysiologi og har potentiale til at påvirke de underliggende sygdomsmekanismer.
Han tilføjede imidlertid: “Det er stadig uklart, hvad en beskeden sænkning af amyloid i CSF i denne indstilling kan betyde for amyloidniveauer på længere sigt i hjerneparenkymaet eller for den sags skyld for andre AD-biomarkører og relevante kliniske resultater.”
Ramanan påpegede, at nyere medicin designet til at sænke amyloid i hjerneparenkym har været meget effektiv, og om en sådan sænkning kan resultere i væsentlige, klinisk betydningsfulde fordele for patienterne “er stadig et vanskeligt spørgsmål.”
Også i en kommentar til Medscape Medical News, Constantine G. Lyketsos, MD, professor i psykiatri og adfærdsvidenskab, Johns Hopkins Medicine, Baltimore, Maryland, beskrev undersøgelsen som “vigtig.”
“I den bredere sammenhæng har vi og mange andre vist ret entydigt, at mange mennesker, der udvikler demens, udvikler atypiske humørlignende symptomer, såsom irritabilitet og personlighedsændringer, år før de udvikler hukommelsessymptomer,” sagde han.
“Man mener, at disse humørlignende symptomer er en afspejling af den underliggende Alzheimers sygdom, der starter med humørsymptomer og derefter udvikler sig til hukommelsessymptomer. Og der er flere og flere beviser for, at escitalopram og andre lægemidler fra denne klasse lindrer disse humørsymptomer, som ikke er typiske for depression,” tilføjede Lyketsos.
Denne nye forskning “styrker synspunktet om, at vi måske ikke kun kan få humørsymptomerne bedre, men at disse lægemidler måske kan lindre den underliggende amyloidbiologi og derfor være en reel måde at forebygge hukommelsestab og demens på. Det er ikke blevet vist før denne artikel, som er så vigtig.”
Undersøgelsen har ikke modtaget nogen finansiering. Sheline, Ramanan og Lyketsos har ikke oplyst nogen relevante økonomiske relationer.
Neurologi. Offentliggjort online 10. september 2020. Abstract
For flere Medscape Neurology-nyheder kan du følge os på Facebook og Twitter.