Die Behandlung mit dem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Escitalopram senkt die Amyloid-beta-42 (Aβ42)-Spiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) kognitiv normaler älterer Erwachsener, was auf eine mögliche Rolle dieser Medikamente bei der Prävention der Alzheimer-Krankheit (AD) hindeutet, sagen Forscher.
Es bleibt jedoch abzuwarten, ob sich die „relativ bescheidene“ Verringerung des Aβ42 im Liquor in einen klinischen Nutzen umsetzen lässt, räumen sie ein.
Dr. Yvette Sheline
„Wir sehen zwei mögliche Wege, um diesen Bereich voranzubringen“, sagte Yvette Sheline, MD, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, gegenüber Medscape Medical News. „Eine Möglichkeit besteht darin, die Wirkung des Medikaments zu verstärken, indem man ein Molekül findet, das spezifischer an die Rezeptoren bindet, die die Amyloid-Beta-Reduktion auslösen“, sagte sie.
„Der andere Weg wäre, es mit einem anderen wirksamen Medikament zu kombinieren und dadurch eine zusätzliche Reduktion von Amyloid zu erreichen. Es ist zum Beispiel möglich, dass die Kombination mit einem Anti-Amyloid-Medikament wie einem Antikörper die Wirksamkeit erhöht“, fügte sie hinzu.
Die Studie wurde am 10. September online in der Zeitschrift Neurology veröffentlicht.
In retrospektiven Studien wurde bei Personen, die in der Vergangenheit mit SSRIs behandelt wurden, eine signifikante Verringerung der Amyloid-Plaque-Bindung festgestellt, wie sie in der Positronen-Emissions-Tomographie nachgewiesen wurde.
Außerdem haben Studien an Mäusen gezeigt, dass SSRIs die Alpha-Sekretase erhöhen, die die Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins bewirkt, wodurch weniger Amyloid entsteht.
In der aktuellen Studie untersuchten Sheline und Kollegen die Auswirkungen von Escitalopram bei 114 kognitiv normalen Erwachsenen im Alter von 50 Jahren und älter.
Sie verwendeten eine Lumbalpunktion, um die Aβ42-Spiegel im Liquor zu bestimmen, bevor und nachdem die Patienten Escitalopram 20 mg/Tag für 2 oder 8 Wochen oder 30 mg/Tag für 8 Wochen erhielten. Die Kontrollteilnehmer erhielten Placebo.
Wenn die beiden Dosierungsschemata zusammen ausgewertet wurden, ergab sich bei den mit Escitalopram behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten ein signifikanter Rückgang des Aβ42 im Liquor um insgesamt 9,4 Prozentpunkte (P < .001; 95% CI, 4.9% bis 14,2%; Cohen’s d = 0,81).
Ein positiver Amyloid-Beta-Status (Liquor-Aβ42-Spiegel <250 pg/ml) korrelierte mit einer geringeren Aβ42-Reduktion (P = .006; 95% CI, -16,7% bis -0,5%; d = -0,52) im Vergleich zum negativen Amyloid-Status (Liquor-Aβ42-Spiegel >250 pg/ml).
„Die Entwicklung sicherer und wirksamer therapeutischer Ansätze, die den Aβ-Spiegel auch nur geringfügig senken können, könnte die pathologische Amyloid-Akkumulation und die nachfolgende Kaskade neuronaler Schäden verhindern, was das Fortschreiten der symptomatischen Alzheimer-Erkrankung verhindern oder verlangsamen könnte“, so die Schlussfolgerung der Forscher.
Klinische Auswirkungen noch unklar
Vijay K. Ramanan, MD, PhD, Abteilung für Neurologie, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, wies darauf hin, dass einige Literaturangaben aus Modellsystemen und Humanstudien, einschließlich der aktuellen Studie, darauf hindeuten, dass SSRIs die Pathophysiologie von Amyloid beeinflussen können und das Potenzial haben, die zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen zu beeinflussen.
Er fügte jedoch hinzu: „Es ist immer noch unklar, was eine bescheidene Senkung des Amyloidspiegels im Liquor in dieser Situation für den längerfristigen Amyloidspiegel im Hirnparenchym oder für andere Alzheimer-Biomarker und relevante klinische Ergebnisse bedeuten könnte.“
Ramanan wies darauf hin, dass neuere Medikamente zur Senkung des Amyloidspiegels im Hirnparenchym sehr wirksam sind, und ob eine solche Senkung zu einem wesentlichen, klinisch sinnvollen Nutzen für die Patienten führen kann, „ist immer noch ein heikles Thema.“
Auch für Medscape Medical News kommentierte Constantine G. Lyketsos, MD, Professor für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften, Johns Hopkins Medicine, Baltimore, Maryland, bezeichnete die Studie als „wichtig“
„Im weiteren Kontext haben wir und viele andere ziemlich schlüssig gezeigt, dass viele Menschen, die später an Demenz erkranken, atypische stimmungsähnliche Symptome entwickeln, wie Reizbarkeit und Persönlichkeitsveränderungen, Jahre bevor sie Gedächtnissymptome entwickeln“, sagte er.
„Man geht davon aus, dass diese stimmungsabhängigen Symptome die zugrunde liegende Alzheimer-Krankheit widerspiegeln, die mit stimmungsabhängigen Symptomen beginnt und sich dann zu Gedächtnissymptomen entwickelt. Und es gibt immer mehr Belege dafür, dass Escitalopram und andere Medikamente aus dieser Klasse diese Stimmungs-Symptome lindern, die nicht typisch für Depressionen sind“, fügte Lyketsos hinzu.
Diese neue Forschung „stärkt die Ansicht, dass wir nicht nur in der Lage sein könnten, die Stimmungs-Symptome zu verbessern, sondern dass diese Medikamente die zugrundeliegende Amyloid-Biologie lindern und somit ein echter Weg zur Verhinderung von Gedächtnisverlust und Demenz sein könnten. Das wurde bis zu dieser Arbeit, die so wichtig ist, noch nicht gezeigt.“
Die Studie wurde nicht finanziert. Sheline, Ramanan und Lyketsos haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Neurology. Veröffentlicht online am 10. September 2020. Abstract
Für mehr Medscape Neurology News, folgen Sie uns auf Facebook und Twitter.