Le traitement par l’inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) escitalopram abaisse les niveaux d’amyloïde-bêta-42 (Aβ42) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) des adultes âgés cognitivement normaux, ce qui suggère un rôle potentiel pour ces médicaments dans la prévention de la maladie d’Alzheimer (MA), disent les chercheurs.
Cependant, il reste à voir si la réduction « relativement modeste » de l’Aβ42 dans le LCR se traduira par un bénéfice clinique, reconnaissent-ils.
Dr Yvette Sheline
« Nous voyons deux façons potentielles de faire progresser ce domaine », a déclaré Yvette Sheline, MD, Université de Pennsylvanie, Philadelphie, Pennsylvanie, à Medscape Medical News. « L’une est d’augmenter l’effet du médicament en trouvant une molécule qui se lie plus spécifiquement aux récepteurs qui induisent la réduction de la bêta-amyloïde », a-t-elle dit.
« L’autre voie serait de l’associer à un autre médicament efficace et ainsi obtenir des réductions additives de l’amyloïde. Par exemple, il est possible que le combiner avec un médicament antiamyloïde tel qu’un anticorps puisse augmenter la puissance », a-t-elle ajouté.
L’étude a été publiée en ligne le 10 septembre dans Neurology.
Dans des études rétrospectives, chez les personnes qui avaient des antécédents de traitement avec des ISRS, on a observé une réduction significative de la fixation de la plaque amyloïde, mise en évidence par la tomographie par émission de positrons.
En outre, des études chez la souris ont montré que les ISRS augmentent l’alpha-sécrétase, qui provoque le clivage de la protéine précurseur de l’amyloïde, ce qui entraîne une diminution de l’amyloïde.
Dans l’étude actuelle, Sheline et ses collègues ont examiné les effets de l’escitalopram chez 114 adultes cognitivement normaux âgés de 50 ans et plus.
Ils ont utilisé la ponction lombaire pour déterminer les niveaux d’Aβ42 dans le LCR avant et après que les patients aient reçu de l’escitalopram 20 mg/jour pendant 2 ou 8 semaines ou 30 mg/jour pendant 8 semaines. Les participants témoins ont reçu un placebo.
Lorsque les deux schémas posologiques ont été évalués ensemble, on a observé une réduction globale significative de 9,4 % de points de pourcentage plus importante des Aβ42 du LCR chez les patients traités par l’escitalopram par rapport aux patients traités par le placebo (P < ,001 ; IC à 95 %, 4.9 % à 14,2 % ; d de Cohen = 0,81).
Un statut amyloïde-bêta de base positif (taux d’Aβ42 dans le LCR <250 pg/mL) a été corrélé à une plus faible réduction de l’Aβ42 (P = 0,006 ; IC à 95 %, -16,7 % à -0,5 % ; d = -0,52) par rapport à un statut amyloïde de base négatif (taux d’Aβ42 dans le LCR >250 pg/mL).
« Le développement d’approches thérapeutiques sûres et efficaces qui peuvent réduire les niveaux d’Aβ, même modestement, pourrait prévenir l’accumulation amyloïde pathologique et la cascade subséquente de dommages neuronaux, ce qui pourrait empêcher ou ralentir la progression vers la MA symptomatique », concluent les chercheurs.
Impact clinique encore incertain
Relié pour un commentaire, Vijay K. Ramanan, MD, PhD, Département de neurologie, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, a noté que certaines publications provenant de systèmes modèles et d’études humaines, y compris l’étude actuelle, indiquent que les ISRS peuvent affecter la physiopathologie de l’amyloïde et avoir le potentiel d’influencer les mécanismes sous-jacents de la maladie.
Cependant, a-t-il ajouté, « on ne sait toujours pas ce que toute baisse modeste de l’amyloïde dans le LCR dans ce contexte peut signifier pour les niveaux d’amyloïde à plus long terme dans le parenchyme cérébral ou, d’ailleurs, pour d’autres biomarqueurs de la MA et les résultats cliniques pertinents. »
Ramanan a souligné que les nouveaux médicaments conçus pour réduire l’amyloïde du parenchyme cérébral ont été très efficaces, et que la question de savoir si une telle réduction peut entraîner un avantage substantiel et cliniquement significatif pour les patients « est toujours une question délicate. »
Commentant également pour Medscape Medical News, Constantine G. Lyketsos, MD, professeur de psychiatrie et de sciences du comportement, Johns Hopkins Medicine, Baltimore, Maryland, a qualifié l’étude d' »importante »
« Dans un contexte plus large, nous et beaucoup d’autres avons montré de manière assez concluante que de nombreuses personnes qui vont être atteintes de démence développent des symptômes atypiques de type humeur, tels que l’irritabilité et les changements de personnalité, des années avant de développer des symptômes de mémoire », a-t-il déclaré.
« L’opinion est que ces symptômes de type humeur sont le reflet de la maladie d’Alzheimer sous-jacente qui commence par des symptômes d’humeur puis évolue vers des symptômes de mémoire. Et il y a de plus en plus de preuves que l’escitalopram et d’autres médicaments de cette classe atténuent ces symptômes de l’humeur, qui ne sont pas typiques de la dépression », a ajouté Lyketsos.
Cette nouvelle recherche « renforce l’idée que non seulement nous pourrions être en mesure d’améliorer les symptômes de l’humeur, mais que ces médicaments pourraient atténuer la biologie amyloïde sous-jacente, étant donc un véritable moyen de prévenir la perte de mémoire et la démence. Cela n’a pas été démontré jusqu’à cet article, qui est si important ».
L’étude n’a reçu aucun financement. Sheline, Ramanan et Lyketsos n’ont révélé aucune relation financière pertinente.
Neurologie. Publié en ligne le 10 septembre 2020. Résumé
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