Nell’esofago di Barrett, l’epitelio colonnare metaplastico che è predisposto alla malignità sostituisce l’epitelio squamoso stratificato che normalmente riveste l’esofago distale. La metaplasia di Barrett si sviluppa come risultato di un’infiammazione esofagea cronica causata dal reflusso gastroesofageo di materiale nocivo come acido e bile. L’ablazione endoscopica di questa metaplasia è stata proposta come un modo per prevenire il cancro. L’attenzione recente si è concentrata sull’ablazione a radiofrequenza (RFA), che utilizza la guida endoscopica per posizionare un palloncino con una serie circonferenziale di elettrodi (il palloncino per ablazione HALO360) per fornire energia a radiofrequenza all’epitelio esofageo metaplastico. I pazienti sono trattati con inibitori della pompa protonica (PPI) per controllare il reflusso acido, e l’epitelio colonnare ablato guarisce con la crescita di nuovo epitelio (neo)squamoso. Nel 30-46% dei pazienti, il trattamento con il palloncino HALO360 lascia dietro di sé focolai visibili di metaplasia di Barrett, che possono essere sradicati con un dispositivo di ablazione più piccolo, montato su endoscopio (il catetere di ablazione HALO90). Utilizzando entrambi i dispositivi, la RFA può eliminare in modo sicuro tutte le prove visibili della metaplasia di Barrett fino al 98% dei pazienti, e la RFA ha dimostrato di prevenire la progressione dalla displasia di alto grado al cancro nell’esofago di Barrett in uno studio randomizzato e controllato.
In una recente dichiarazione di posizione medica, l’American Gastroenterological Association ha raccomandato la terapia di eradicazione endoscopica per il trattamento dei pazienti con displasia di alto grado confermata nell’esofago di Barrett, ma non per la popolazione generale di pazienti con esofago di Barrett non displastico. Notando la sicurezza e l’apparente efficacia della RFA, tuttavia, alcune autorità ritengono che queste linee guida siano troppo restrittive e sostengono che praticamente tutti i pazienti con esofago di Barrett dovrebbero essere trattati con RFA, indipendentemente dalla displasia. El-Serag e Graham hanno recentemente sostenuto che, intellettualmente, l’ablazione per l’esofago di Barrett è la stessa della polipectomia colonscopica di routine per i polipi colorettali, e che la pratica di limitare l’ablazione endoscopica solo all’esofago di Barrett con displasia o cancro iniziale è come limitare la polipectomia solo ai polipi che sono grandi o già maligni.
Le argomentazioni che la RFA dovrebbe essere usata per trattare i pazienti con esofago di Barrett non displasico si basano sulla premessa che la procedura è efficace nel diminuire il rischio a lungo termine di cancro esofageo. Tuttavia, è importante capire che nessuno studio ha ancora stabilito tale efficacia. Piuttosto, l’efficacia nella prevenzione del cancro nell’esofago di Barrett non displasico è dedotta da studi a breve termine che mostrano che la RFA previene la progressione dalla displasia di alto grado al cancro, e da studi che mostrano che la RFA può eliminare l’evidenza visibile della metaplasia di Barrett fino a 5 anni. Purtroppo, l’eliminazione dell’evidenza visibile della metaplasia di Barrett non stabilisce che il rischio di cancro sia stato eliminato a causa di due questioni irrisolte: (1) La frequenza con cui la RFA seppellisce le ghiandole metaplastiche con potenziale maligno sotto uno strato di epitelio neosquamoso (dove sono nascoste all’endoscopista) non è chiara e, (2) la frequenza con cui la metaplasia di Barrett si ripresenta dopo la completa eradicazione iniziale non è chiara. In questo numero di Digestive Diseases and Sciences, Vaccaro et al. hanno fatto luce sulla questione della metaplasia di Barrett ricorrente.
I ricercatori hanno studiato 47 pazienti che hanno avuto RFA per l’esofago di Barrett, per lo più con displasia, e che hanno avuto l’eradicazione completa senza metaplasia intestinale rilevata sul primo esame endoscopico post-ablazione. Durante tutte le endoscopie post-ablazione, quattro campioni bioptici sono stati prelevati dall’epitelio colonnare alla giunzione gastroesofagea (GEJ) appena distale alla giunzione neosquamocolonnare, e le biopsie sono state prelevate da qualsiasi area che sembrava sospetta per la metaplasia di Barrett ricorrente. Durante un periodo di follow-up che va da 5 a 38 mesi, la metaplasia intestinale è stata rilevata in 15 pazienti (32%); a 1 anno, l’incidenza cumulativa della metaplasia intestinale era del 26%. Quattro pazienti (9%) avevano la displasia trovata nella loro metaplasia ricorrente, tutti in campioni bioptici dal GEJ.
La frequenza della metaplasia di Barrett ricorrente in questo studio è notevolmente superiore a quella osservata in tre studi dal design simile, che hanno descritto la metaplasia ricorrente solo per lo 0-8% dei pazienti che hanno avuto l’eradicazione completa dell’esofago di Barrett da RFA . La ragione delle disparità tra questi studi non è chiara, ma può essere legata alle differenze nei protocolli di biopsia di sorveglianza. Il protocollo dello studio di Vaccaro prevedeva che i campioni bioptici fossero prelevati dalla giunzione gengivale appena sotto la giunzione neosquamocolonnare, mentre solo uno dei tre studi citati (una piccola serie che coinvolgeva solo 12 pazienti) prevedeva tali biopsie. Il segmento più distale dell’esofago rivestito di squame è esposto all’acido per più del 10% del giorno, anche in individui normali. Sul lato gastrico del GEJ, l’epitelio colonnare è esposto per lunghi periodi a una sacca di acido che sfugge agli effetti tampone del cibo ingerito, e a concentrazioni potenzialmente genotossiche di ossido nitrico generate dal nitrato alimentare. I campioni bioptici prelevati attraverso la giunzione squamocolonnare nativa (la linea Z) nell’esofago distale di solito mostrano un’infiammazione cronica che coinvolge l’epitelio squamoso, l’epitelio colonnare, o entrambi. L’infiammazione cronica è il terreno per la metaplasia, e i campioni bioptici dalla linea Z rivelano metaplasia intestinale, come quella dell’esofago di Barrett, in circa il 15% dei pazienti non selezionati nelle unità di endoscopia generale. Se la metaplasia dovesse ripresentarsi ovunque, la GEJ sembra la sede più probabile. Si potrebbe obiettare che, dopo la RFA, i pazienti vengono trattati con PPI, che dovrebbero limitare il danno acido-peptico. I PPI riducono (ma non eliminano) la produzione di acido gastrico, tuttavia, e i pazienti con esofago di Barrett hanno spesso un reflusso acido anormale anche con una terapia PPI ad alte dosi.
Non è chiaro se i campioni bioptici prelevati appena sotto la giunzione neo-squamocolonnare provengono dall’esofago o dallo stomaco. La posizione della giunzione neo-squamocolonnare varia a seconda dell’estensione distale dell’RFA. È difficile localizzare la GEJ con precisione, soprattutto nei pazienti con esofago di Barrett che spesso hanno grandi ernie iatali. Se la RFA non si estende completamente nello stomaco, allora si possono lasciare dei focolai di metaplasia di Barrett nell’esofago più distale, che potrebbero erroneamente essere considerati come lo stomaco. In alternativa, se la RFA si estende al di sotto della GEJ nello stomaco, allora la metaplasia intestinale trovata nei campioni bioptici alla giunzione neo-squamocolonnare può rappresentare la metaplasia intestinale gastrica (ad esempio, dovuta alla gastrite da Helicobacter pylori), che sembra essere meno predisposta alla malignità rispetto alla metaplasia di Barrett. Non è anche possibile determinare se la metaplasia intestinale trovata alla giunzione neo-squamocolonnare rappresenta una nuova metaplasia o una metaplasia residua che non è stata eradicata dalla RFA. I pazienti nello studio di Vaccaro avevano almeno un’endoscopia post-ablazione in cui i campioni bioptici alla giunzione neo-squamocolonnare non mostravano metaplasia, ma la metaplasia potrebbe essere stata presente e semplicemente mancata a causa di un errore di campionamento bioptico.
Vaccaro e i suoi colleghi hanno dimostrato che la metaplasia intestinale può essere trovata sorprendentemente frequentemente alla GEJ in pazienti che avevano quello che sembrava essere l’eradicazione completa dell’esofago di Barrett mediante RFA. Non è chiaro se questa metaplasia intestinale sia gastrica o esofagea, nuova o residua, o predisposta alla malignità. Il fatto che quattro dei 15 pazienti in questo studio avevano cambiamenti displastici nella loro metaplasia intestinale ritrovata suggerisce che il rischio di cancro potrebbe essere sostanziale. Gli autori propongono che l’estensione della RFA nello stomaco, 1-2 cm distalmente alla giunzione gengivale, potrebbe aiutare a prevenire questo problema di metaplasia ricorrente. Tuttavia, se la metaplasia è nuova piuttosto che residua, l’estensione della RFA al di sotto della GEJ potrebbe aggravare il problema spostando la giunzione neo-squamocolonnare nello stomaco dove l’esposizione all’acido sarebbe ancora maggiore.
Se si accetta l’argomento che l’ablazione per l’esofago di Barrett è intellettualmente uguale alla polipectomia di routine per i polipi colorettali durante la colonscopia, allora si potrebbe sostenere che la ricorrenza della metaplasia intestinale dopo la RFA non è diversa dalla ricorrenza dei polipi colorettali dopo la polipectomia. Ci si aspetta che i polipi colorettali si ripresentino frequentemente, ed è per questo che si consiglia la colonscopia di sorveglianza. Durante la colonscopia di sorveglianza, tuttavia, i polipi ricorrenti sono lesioni visibili che vengono rimosse immediatamente. Dopo l’RFA per l’esofago di Barrett, Vaccaro ha dimostrato che la metaplasia intestinale può recidivare in quasi un terzo dei pazienti entro 3 anni e, nella maggior parte dei casi, questa recidiva non è visibile e viene rilevata solo come risultato del campionamento bioptico al GEJ. Questo significa che i pazienti con metaplasia ricorrente in quei campioni bioptici richiederanno un’altra endoscopia per somministrare più RFA, e forse un’altra endoscopia dopo quella per documentare che la metaplasia ricorrente è stata eradicata?
Tutte le domande senza risposta sollevate dallo studio di Vaccaro devono almeno mitigare l’entusiasmo per l’applicazione all’ingrosso della RFA per trattare i milioni di pazienti con esofago di Barrett non displastico nei paesi occidentali. Questi pazienti non possono ancora essere sicuri che la RFA riduca sostanzialmente il loro rischio a lungo termine di cancro, e la procedura non elimina la necessità di un’endoscopia di sorveglianza. Una discussione delle profonde implicazioni economiche dell’ablazione di routine dell’esofago di Barrett va oltre lo scopo di questo editoriale ma, senza ulteriori prove di beneficio, non sembra saggio adottare questa pratica costosa in questo momento. Dobbiamo iniziare uno studio randomizzato e controllato per stabilire i rischi e i benefici della RFA per i pazienti con esofago di Barrett non displastico, prima è meglio è.