Significatività della tosse e discutibile efficacia della codeina come antitussivo
I pazienti spesso soffrono di tosse cronica per più di 4 anni. Pertanto, vi è un forte bisogno di strategie per ridurre la gravità della tosse. I futuri progressi in quest’area saranno incrementali senza una comprensione più dettagliata della via riflessa in condizioni normali, durante i cambiamenti patologici della funzione polmonare e i meccanismi con cui i farmaci antitussivi sopprimono la tosse.
La tosse cronica rappresenta tipicamente il ripetersi di questo comportamento difensivo delle vie aeree in eccesso rispetto a ciò che è necessario per mantenere le vie aeree libere. In alcuni casi, la tosse può manifestarsi come parossismi, o intensi attacchi ripetitivi di tosse. L’eccitabilità della tosse può essere elevata in vari disturbi delle vie aeree e il trattamento di successo della causa sottostante della tosse restituirà l’eccitabilità aumentata di questo comportamento al range normale. È opinione diffusa che la tosse potenziata associata ai disturbi delle vie aeree sia benefica e che il trattamento soppressivo aumenterà il rischio di morbilità derivante da meccanismi di compensazione compromessi. Non esistono prove che i trattamenti attualmente disponibili per la tosse cronica o le terapie soppressive come la codeina impediscano ai pazienti di tossire o interferiscano con la clearance della tosse.
La codeina è ampiamente considerata come il farmaco soppressore della tosse ‘gold standard’. La percezione è nata dalla sua efficacia in modelli animali e in diversi studi più vecchi nell’uomo. Questi studi più vecchi erano controllati con placebo e coinvolgevano pazienti con vari disturbi delle vie respiratorie come la bronchite cronica o la malattia polmonare ostruttiva cronica. Il destrometorfano, il più comune antitosse da banco negli Stati Uniti, ha anche dimostrato di essere efficace in pazienti con bronchite cronica in uno studio controllato con placebo. Questi studi, così come molti decenni di esperienza clinica, hanno portato alla percezione diffusa della codeina, e in misura minore del destrometorfano, come soppressori della tosse efficaci e sicuri.
Studi più recenti hanno sollevato questioni riguardanti l’efficacia di questi farmaci. La codeina è stata usata in diversi studi in doppio cieco controllati con placebo che non sono riusciti a dimostrare un effetto significativo di questo farmaco nel sopprimere la tosse rispetto al placebo. Gli intervalli di dosaggio della codeina usati in questi studi recenti erano simili a quelli somministrati nei rapporti più vecchi (30-60 mg). Il destrometorfano è stato trovato debolmente efficace in diversi studi sulla tosse causata da disturbi delle vie aeree superiori, ma altri studi non hanno trovato che il farmaco fosse efficace. La discutibile efficacia della codeina sulla tosse è contraria allo scopo previsto di questo farmaco – vale a dire, fornire un sollievo sintomatico della tosse indipendentemente dall’eziologia. Come tale, la percezione diffusa della codeina come il farmaco soppressore della tosse “gold standard” deve essere rivalutata. Suggeriamo che anche se la codeina è probabilmente il miglior soppressore di tosse disponibile, nessun farmaco attuale si adatta alla classificazione di ‘gold standard’.
Il concetto di codeina come ‘gold standard’ ha diverse implicazioni importanti. In primo luogo, è probabile che la codeina sia spesso prescritta in situazioni cliniche in cui è inefficace. Presumibilmente, questo avviene a causa dell’ormai discutibile percezione che la codeina dovrebbe essere efficace nella maggior parte delle circostanze cliniche. Inoltre, sono disponibili pochi altri farmaci soppressori della tosse. In secondo luogo, la discutibile percezione della codeina come agente antitussivo “gold standard” ostacola il processo di scoperta e sviluppo dei farmaci. Sebbene la codeina abbia un significativo profilo di effetti collaterali, il fatto che sia percepita come ampiamente efficace potrebbe rappresentare un ostacolo all’adozione di programmi di scoperta nell’industria farmaceutica mirati a nuovi agenti antitussivi. Inoltre, lo sviluppo clinico di nuovi agenti antitosse può essere ostacolato dall’adesione ad approcci che richiedono confronti con un “gold standard” che in realtà è inefficace. Un approccio comune è quello di stabilire un modello umano in cui un farmaco gold standard è efficace. Il nuovo farmaco può quindi essere testato in quel modello per l’efficacia rispetto al gold standard. Inoltre, il rischio di un risultato in cui il nuovo farmaco antitosse è inefficace è ridotto perché il modello umano ha già dimostrato di essere sensibile a un farmaco soppressore della tosse. Il requisito che un modello umano sia stabilito in cui un “gold standard” è efficace prima che il test con un nuovo farmaco possa essere implementato non è soddisfatto quando si usa la codeina. Per esempio, la codeina è stata inefficace rispetto al placebo in pazienti con malattia polmonare cronica ostruttiva durante la sfida della tosse indotta da irritanti, così come in una batteria di altre valutazioni di questo comportamento. Queste osservazioni implicano che lo sviluppo clinico di un nuovo agente antitussivo rappresenta probabilmente un’impresa impegnativa per una società farmaceutica.
Le ragioni dei dati apparentemente contrastanti per quanto riguarda l’efficacia della codeina non sono chiare. Abbiamo recentemente proposto che la differenza tra questi studi fosse legata al coinvolgimento delle vie aeree superiori o inferiori del disturbo che causa la tosse, con la tosse dovuta a disturbi delle vie aeree inferiori sensibile alla codeina e quella dovuta a patologie delle vie aeree superiori insensibile al farmaco. Tuttavia, i risultati di Smith et al. non supportano questa ipotesi. Come notato sopra, hanno studiato pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica e hanno riferito che la codeina era inefficace per la soppressione della tosse in condizioni ambulatoriali. Smith et al. hanno riferito che gli studi precedenti sono stati in gran parte condotti in condizioni controllate, come nei laboratori di ricerca. Questo approccio contrasta con la tendenza di studi simili negli ultimi anni ad essere eseguiti in condizioni ambulatoriali. Inoltre, Smith et al. hanno suggerito che i pazienti negli studi più vecchi potrebbero essere stati in grado di assaggiare la codeina, con conseguente protocollo non cieco. Anche se questo è possibile, crediamo che sia improbabile che sia un problema che abbraccia diversi studi in diversi laboratori. Il suggerimento che i diversi risultati possono essere spiegati dalle condizioni in cui gli studi sono stati condotti può combaciare con il recente lavoro sui fattori percettivi associati alla tosse e il controllo centrale del comportamento.
La produzione di tosse è associata a sensazioni quantificabili negli esseri umani. Un esempio di questo è la sensazione di “voglia di tossire” prodotta dall’inalazione di capsaicina negli esseri umani senza patologia delle vie aeree. Questa sensazione aumenta in proporzione diretta con la dose di capsaicina e precede la produzione di tosse da questo irritante. La presenza di sensazioni associate alla tosse negli esseri umani indica che le vie sovrapontine, come la corteccia, possono essere coinvolte nella regolazione della tosse. Infatti, gli esseri umani sono in grado di tossire volontariamente e possono volontariamente sopprimere la tosse con un meccanismo non oppioide. La misura in cui i meccanismi sovrapontini possono contribuire o modificare la produzione di tosse negli esseri umani con patologia delle vie aeree è sconosciuta. Inoltre, il ruolo delle vie sovrapontine nel mediare o modificare l’efficacia degli agenti antitussivi nell’uomo è sconosciuto. Dal lavoro in modelli animali, la codeina e altri antitussivi ad azione centrale sopprimono la tosse attraverso un’azione nel tronco encefalico. Questi risultati nei modelli animali non escludono un ruolo importante per i meccanismi sovrapontini nelle azioni dei farmaci antitosse. Date queste questioni, è plausibile che i meccanismi associati alla coscienza giochino un ruolo molto maggiore nell’efficacia dei farmaci antitussivi di quanto sia stato precedentemente apprezzato. Come tale, non sarebbe sorprendente che le condizioni in cui gli studi clinici sono attuati abbiano un profondo impatto sull’efficacia di un farmaco soppressore della tosse.