Semnificația tusei și eficacitatea discutabilă a codeinei ca antitusiv
Pacienții suferă adesea de tuse cronică de peste 4 ani . Prin urmare, există o mare nevoie de strategii pentru a reduce severitatea tusei. Progresele viitoare în acest domeniu vor fi incrementale fără o înțelegere mai detaliată a căii reflexe în condiții normale, în timpul modificărilor patologice ale funcției pulmonare și a mecanismelor prin care medicamentele antitusive suprimă tusea.
Tusea cronică reprezintă de obicei apariția repetată a acestui comportament de apărare a căilor respiratorii în exces față de ceea ce este necesar pentru a menține o cale respiratorie permeabilă. În unele cazuri, tusea se poate manifesta sub formă de paroxisme, sau accese intense și repetitive de tuse . Excitabilitatea tusei poate fi crescută în diferite tulburări ale căilor respiratorii, iar tratamentul cu succes al cauzei care stă la baza tusei va readuce excitabilitatea crescută a acestui comportament în intervalul normal . Se consideră pe scară largă că tusea intensificată asociată cu tulburările căilor respiratorii este benefică și că un tratament supresiv va crește riscul de morbiditate care rezultă din afectarea mecanismelor de eliminare. Nu există dovezi că tratamentele disponibile în prezent pentru tusea cronică sau terapiile supresive, cum ar fi codeina, vor împiedica pacienții să tușească sau vor interfera cu eliminarea tusei.
Codeina este considerată pe scară largă ca fiind medicamentul „standard de aur” pentru suprimarea tusei. Percepția a apărut în urma eficacității sale în modelele animale și în câteva studii mai vechi la om . Aceste studii mai vechi au fost controlate cu placebo și au implicat pacienți cu diverse afecțiuni ale căilor respiratorii, cum ar fi bronșita cronică sau boala pulmonară obstructivă cronică . Dextrometorfanul, cel mai răspândit antitusiv fără prescripție medicală în SUA, s-a dovedit a fi, de asemenea, eficient la pacienții cu bronșită cronică într-un studiu controlat cu placebo . Aceste studii, precum și multe decenii de experiență clinică, au condus la percepția larg răspândită a codeinei și, într-o mai mică măsură, a dextrometorfanului, ca fiind antitusive eficiente și sigure.
Studii mai recente au ridicat probleme cu privire la eficacitatea acestor medicamente. Codeina a fost utilizată în mai multe studii dublu-orb controlate cu placebo care nu au reușit să demonstreze un efect semnificativ al acestui medicament în suprimarea tusei în comparație cu placebo . Dozele de codeină utilizate în aceste studii recente au fost similare cu cele administrate în rapoartele mai vechi (30-60 mg). Dextrometorfanul s-a dovedit a fi slab eficient în mai multe studii privind tusea cauzată de afecțiuni ale căilor respiratorii superioare, dar alte studii nu au constatat că acest medicament a fost eficient . Eficacitatea îndoielnică a codeinei asupra tusei este contrară scopului urmărit de acest medicament – și anume, de a oferi o ameliorare simptomatică a tusei, indiferent de etiologie. Ca atare, percepția larg răspândită a codeinei ca medicament antitusiv „standard de aur” trebuie reevaluată. Sugerăm că, deși codeina este probabil cel mai bun antitusiv disponibil, niciun medicament actual nu se potrivește clasificării de „standard de aur”.
Conceptul de codeină ca „standard de aur” are mai multe implicații importante. În primul rând, este probabil ca codeina să fie prescrisă frecvent în situații clinice în care este ineficientă. Este de presupus că acest lucru se întâmplă din cauza percepției, acum discutabilă, că codeina ar trebui să fie eficientă în majoritatea circumstanțelor clinice. De asemenea, sunt disponibile puține alte medicamente antitusive. În al doilea rând, percepția discutabilă a codeinei ca agent antitusiv „standard de aur” îngreunează procesul de descoperire și dezvoltare a medicamentelor. Deși codeina are un profil semnificativ de efecte secundare, faptul că este percepută ca fiind în general eficientă ar putea reprezenta un obstacol în calea adoptării de programe de descoperire în industria farmaceutică care vizează noi agenți antitusivi. În plus, dezvoltarea clinică a noilor agenți antitusivi poate fi afectată de aderarea la abordări care necesită comparații cu un „standard de aur” care este de fapt ineficient. O abordare obișnuită este aceea de a stabili un model uman în care un medicament standard de aur este eficient. Medicamentul nou poate fi apoi testat în acel model pentru eficacitate în raport cu standardul de aur. În plus, riscul unui rezultat în care noul medicament antitusiv să fie ineficient este redus, deoarece modelul uman s-a dovedit deja a fi sensibil la un medicament antitusiv. Cerința de a se stabili un model uman în care un „standard de aur” este eficient înainte de a se putea pune în aplicare testarea cu un medicament nou nu este îndeplinită în cazul utilizării codeinei. De exemplu, codeina a fost ineficientă în raport cu placebo la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică în timpul provocării tusei induse de un iritant, precum și într-o baterie de alte evaluări ale acestui comportament . Aceste observații implică faptul că dezvoltarea clinică a unui nou agent antitusiv este probabil să reprezinte un efort dificil pentru o companie farmaceutică.
Motivele datelor aparent contradictorii privind eficacitatea codeinei sunt neclare. Am propus recent că diferența dintre aceste studii a fost legată de implicarea căilor respiratorii superioare sau inferioare în afecțiunea care provoacă tusea, tusea datorată afecțiunilor căilor respiratorii inferioare fiind sensibilă la codeină, iar cea datorată patologiilor căilor respiratorii superioare fiind insensibilă la medicament. Cu toate acestea, rezultatele lui Smith et al. nu susțin această ipoteză. După cum s-a menționat mai sus, aceștia au studiat pacienți cu boală pulmonară obstructivă cronică și au raportat că codeina a fost ineficientă pentru suprimarea tusei în condiții ambulatorii. Smith et al. au raportat că studiile anterioare au fost efectuate în mare parte în condiții controlate, cum ar fi în laboratoarele de cercetare. Această abordare contrastează cu tendința ca studiile similare din ultimii ani să fie efectuate în condiții ambulatorii . În plus, Smith et al. au sugerat că pacienții din studiile mai vechi ar fi putut gusta codeina, ceea ce a dus la un protocol nevăzut. Deși acest lucru este posibil, credem că este puțin probabil ca aceasta să fie o problemă care să se extindă pe parcursul mai multor studii în diferite laboratoare. Sugestia că rezultatele diferite pot fi explicate prin condițiile în care au fost efectuate studiile poate să se potrivească cu lucrările recente privind factorii de percepție asociați cu tusea și controlul central al comportamentului.
Producerea tusei este asociată cu senzații cuantificabile la om . Un exemplu în acest sens este senzația de „nevoia de a tuși” produsă de inhalarea de capsaicină la oameni fără patologie a căilor respiratorii . Această senzație crește în mod direct proporțional cu doza de capsaicină și precede producerea tusei de către acest iritant . Prezența senzațiilor asociate cu tusea la om indică faptul că că căile suprapontine, cum ar fi cortexul, pot fi implicate în reglarea tusei. Într-adevăr, oamenii sunt capabili să tușească în mod voluntar și pot suprima în mod voluntar tusea printr-un mecanism non-opioid . Nu se cunoaște măsura în care mecanismele suprapontine pot contribui la sau modifica producerea tusei la oamenii cu patologie a căilor respiratorii. În plus, nu se cunoaște rolul căilor suprapontine în medierea sau modificarea eficacității agenților antitusivi la om. Din lucrările efectuate pe modele animale, codeina și alte antitusive cu acțiune centrală suprimă tusea printr-o acțiune la nivelul trunchiului cerebral . Aceste constatări pe modele animale nu exclud un rol important al mecanismelor suprapontine în acțiunea medicamentelor antitusive. Având în vedere aceste aspecte, este plauzibil ca mecanismele asociate cu conștiința să joace un rol mult mai important în eficacitatea medicamentelor antitusive decât a fost apreciat anterior. Ca atare, nu ar fi surprinzător ca condițiile în care sunt implementate studiile clinice să aibă un impact profund asupra eficacității unui medicament antitusiv.
.