Warnhinweise
Eingeschlossen als Teil des Abschnitts PRECAUTIONS.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Hämolyse nach der Behandlung
Eine verzögerte Hämolyse nach Artesunat ist gekennzeichnet durch ein vermindertes Hämoglobin mit Labornachweisen einer Hämolyse (wie vermindertes Haptoglobin und erhöhte Laktatdehydrogenase), die mindestens 7 Tage nach Beginn der Artesunat-Behandlung auftreten. Es wurden Fälle von hämolytischer Anämie nach der Behandlung berichtet, die schwer genug waren, um eine Transfusion zu erfordern. Überwachen Sie die Patienten 4 Wochen lang nach der Artesunat-Behandlung mit Artesunat zur Injektion auf Anzeichen einer hämolytischen Anämie. Da eine Untergruppe von Patienten mit verzögerter Hämolyse nach Artesunat-Therapie Anzeichen einer immunvermittelten Hämolyse aufweist, sollte ein direkter Antiglobulintest in Erwägung gezogen werden, um festzustellen, ob eine Therapie, z. B. mit Kortikosteroiden, erforderlich ist.
Überempfindlichkeit
Bei der Anwendung von parenteralem Artesunat (einschließlich Artesunat zur Injektion) wurde über eine Überempfindlichkeit gegen Artesunat einschließlich Fällen von Anaphylaxie berichtet. Wenn während der Verabreichung von Artesunat zur Injektion Hypotonie, Dyspnoe, Urtikaria oder ein generalisierter Ausschlag auftritt, sollten Sie erwägen, die Verabreichung von Artesunat zur Injektion abzubrechen und die Therapie mit einem anderen Malariamittel fortzusetzen.
Embryo-fetale Toxizität bei Tieren
Umfassende Erfahrungen mit oralem Artesunat und anderen Arzneimitteln der Artemisinin-Klasse bei schwangeren Frauen haben kein arzneimittel-assoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler, Fehlgeburten oder nachteilige mütterliche oder fetale Ergebnisse ergeben.
Reproduktionsstudien an Tieren zeigen, dass eine einmalige intravenöse Verabreichung von Artesunat an Ratten zu Beginn der Trächtigkeit zu Embryo-Tötung führt und die orale Verabreichung (kein zugelassener Verabreichungsweg) von Artesunat bei Ratten, Kaninchen und Affen einen dosisabhängigen Anstieg der Embryo-Tötung und fötaler Missbildungen bewirkt. Die klinische Relevanz dieser Daten ist jedoch ungewiss.
Eine verzögerte Behandlung von schwerer Malaria in der Schwangerschaft kann zu schwerer Morbidität und Mortalität bei Mutter und Fötus führen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Karzinogenitätsstudien wurden mit Artesunat nicht durchgeführt.
Mutagenese
Artesunat war bei oraler Verabreichung negativ in einem in vitro bakteriellen Rückmutationstest, einem in vitro Chromosomenaberrationstest am Ovar des chinesischen Hamsters und einem in vivo Mikronukleustest am Knochenmark der Maus. Aus der veröffentlichten Literatur geht jedoch hervor, dass Artesunat in einem Comet-Assay DNA-Schäden in menschlichen Lymphozyten und Hep2G-Leberzellen induziert und die Bildung von Mikrokernen in menschlichen Lymphozyten erhöht. Aus der veröffentlichten Literatur geht auch hervor, dass Artesunat in vivo nach oraler Verabreichung in peripheren Blutzellen von Mäusen positiv für die Bildung von Mikrokernen, aber negativ für DNA-Schäden ist. Es wurden keine genetisch-toxikologischen In-vivo-Studien mit intravenös verabreichtem Artesunat durchgeführt.
Fertilität
Fertilitätsstudien an Tieren wurden mit intravenös verabreichtem Artesunat nicht durchgeführt.
Keine signifikanten Veränderungen der Fortpflanzungsorgane (d.h., grobe, mikroskopische oder histologische Läsionen oder Organgewichte) oder Spermienmotilität, -anzahl oder -morphologie wurden bei Ratten und Hunden nach 28 Tagen wiederholter Verabreichung von intravenös verabreichtem Artesunat beobachtet. In der veröffentlichten Literatur wurden jedoch bei Ratten und Mäusen, denen Artesunat oral oder intraperitoneal als Einzeldosis oder bei wiederholter Verabreichung (3 Tage bis 6 Wochen) verabreicht wurde, histopathologische Veränderungen der Hodenkanälchen und eine veränderte Spermatogenese (erhöhter Prozentsatz an abnormalen Spermien und/oder verringerte Spermienmotilität und -lebensfähigkeit) bei Dosen beobachtet, die auf der Grundlage von BSA-Vergleichen etwa das 0,2- bis 1,3-fache der klinischen Dosis betrugen. Angesichts der widersprüchlichen Ergebnisse ist die klinische Relevanz der Tierdaten für die menschliche Fertilität ungewiss, da keine Fertilitätsstudie(n) mit intravenös verabreichtem Artesunat durchgeführt wurde(n).
Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen
Schwangerschaft
Zusammenfassung der Risiken
Es bestehen schwerwiegende Risiken für die Mutter und den Fötus im Zusammenhang mit unbehandelter schwerer Malaria während der Schwangerschaft; eine Verzögerung der Behandlung von schwerer Malaria in der Schwangerschaft kann zu schwerwiegender Morbidität und Mortalität bei Mutter und Fötus führen (siehe Klinische Erwägungen). Die aus einer prospektiven Überwachungsstudie mit intravenösem Artesunat berichteten Schwangerschaftsergebnisse reichen nicht aus, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler, Fehlgeburten oder den Tod des Fötus zu erkennen. Die Erfahrungen mit oralem Artesunat (kein zugelassener Verabreichungsweg) und anderen Arzneimitteln der Artemisinin-Klasse (über verschiedene Verabreichungswege) bei schwangeren Frauen über mehrere Jahrzehnte, basierend auf der veröffentlichten Literatur aus randomisierten kontrollierten Studien und Kohortenstudien, haben kein arzneimittelassoziiertes Risiko für schwerwiegende Geburtsfehler, Fehlgeburten oder nachteilige mütterliche oder fötale Ergebnisse ergeben (siehe Daten).Es ist davon auszugehen, dass die Bioverfügbarkeit von oralem Artesunat deutlich geringer ist als die von intravenösem Artesunat; daher ist die klinische Relevanz von Studien, die eine orale Exposition gegenüber Artesunat und anderen Arzneimitteln der Artemisinin-Klasse beinhalten, ungewiss.
Reproduktionsstudien an Tieren zeigen, dass eine einmalige intravenöse Verabreichung von Artesunat an Ratten zu Beginn der Trächtigkeit zu Embryo-Tötung führt. Die orale Verabreichung von Artesunat während der Organogenese bei Ratten, Kaninchen und Affen führt zu einem dosisabhängigen Anstieg der Embryoletalität und fetalen Missbildungen (z. B. kardiovaskulär, Gehirn und/oder Skelett) beim 0,3- bis 1,6-fachen der klinischen Dosis, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche (BSA) (siehe Daten). Obwohl tierexperimentelle Reproduktionsstudien an verschiedenen Spezies eine Schädigung des Fötus durch oral und intravenös verabreichtes Artesunat und andere Arzneimittel der Artemisinin-Klasse gezeigt haben, ist die klinische Relevanz der tierexperimentellen Daten ungewiss.
Das geschätzte Hintergrundrisiko für Fehlgeburten und mütterlichen und fötalen Tod ist für die angegebene Population höher als für die allgemeine Bevölkerung. Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler ist für die angegebene Population nicht bekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere unerwünschte Folgen. In der Allgemeinbevölkerung der USA beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.
Es gibt eine Studie zur Schwangerschaftssicherheit für Artesunat zur Injektion. Wenn Artesunat zur Injektion während der Schwangerschaft verabreicht wird, sollten Gesundheitsdienstleister die Exposition gegenüber Artesunat zur Injektion melden, indem sie Amivas LLC unter 1-855-526-4827 (1-855-5AMIVAS) oder www.amivas.com/our-products kontaktieren.
Klinische Erwägungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryonales/fötales Risiko
Malaria während der Schwangerschaft erhöht das Risiko für unerwünschte Schwangerschaftsfolgen, einschließlich mütterlicher Anämie, schwerer Malaria, Spontanabort, Totgeburt, Frühgeburt, niedrigem Geburtsgewicht, intrauteriner Wachstumsbeschränkung, kongenitaler Malaria und mütterlicher und neonataler Mortalität.
Daten
Humandaten
Berichte über die Anwendung von intravenösem Artesunat im ersten Trimester, veröffentlichte randomisierte Kontrollstudien, Beobachtungsstudien und Kohortenstudien an über 1300 Frauen, die im ersten Trimester der Schwangerschaft oralem Artesunat und anderen Arzneimitteln der Artemisinin-Klasse (über verschiedene Verabreichungswege) ausgesetzt waren, und an über 6500 Frauen, die im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft oralem Artesunat oder anderen Arzneimitteln der Artemisinin-Klasse (über verschiedene Verabreichungswege) ausgesetzt waren, haben keinen Anstieg von schweren Geburtsfehlern, Fehlgeburten oder nachteiligen mütterlichen oder fötalen Ergebnissen gezeigt. Die Bioverfügbarkeit von intravenösem Artesunat dürfte deutlich höher sein als die von oralem Artesunat. Veröffentlichte epidemiologische Studien weisen erhebliche methodische Einschränkungen auf, die die Interpretation der Daten erschweren, einschließlich der Unfähigkeit, Störfaktoren wie den Schweregrad der Malariainfektion, andere zugrunde liegende Erkrankungen der Mutter, die Einnahme von Begleitmedikamenten durch die Mutter und fehlende Informationen über die Art der Verabreichung, die Dosis und die Dauer der Anwendung zu kontrollieren.
Tierdaten
Trächtige Ratten, denen eine einmalige Dosis von intravenösem Artesunat in Höhe von 1,5 mg/kg (etwa das 0,1-fache der klinischen Dosis auf der Grundlage von BSA-Vergleichen) früh während der Organogenese am 11. Schwangerschaftstag (GD) verabreicht wurde, führten zu einem vollständigen Postimplantationsverlust. Eine Massenbilanzstudie an trächtigen Ratten, denen am 11. Lebenstag eine Einzeldosis von 5 mg/kg intravenösem 14C-Artesunat verabreicht wurde (dies entspricht dem 0,3-fachen der empfohlenen klinischen Dosis auf der Grundlage von BSA-Vergleichen), zeigte eine Verteilung von radioaktiv markiertem Artesunat (etwa 7 % der nachgewiesenen Radioaktivität) in feto-plazentarem Gewebe.
Trächtige Ratten, die während der Organogenese (GD 6 bis 17) oral mit 6, 10 und 16,7 mg/kg/Tag Artesunat (etwa das 0,4- bis 1-fache der klinischen Dosis, basierend auf BSA-Vergleichen) verabreicht wurden, zeigten dosisabhängige Verluste nach der Implantation, wobei die überlebenden Föten kardiovaskuläre (Ventrikelseptumdefekte, abnormer Ursprung der Arteria subclavia) und skelettale (z.B., verbogene und/oder verkürzte Scapulae, Humeri, Femur und Fibulae), ohne dass eine maternale Toxizität vorlag. Die orale Verabreichung an trächtige Kaninchen während der Organogenese (GD 7 bis GD 19) in Dosen von 5, 7 und 12 mg/kg/Tag Artesunat (das 0,7- bis 1,6-fache der klinischen Dosis auf der Grundlage von BSA-Vergleichen) führte zu kardiovaskulären (Ventrikelseptumdefekte, abnormer Ursprung der Arteria subclavia), skelettalen (z. B., Rippenspalte, verkürzte und/oder verschobene Rippen) und Fehlbildungen des Gehirns (erweiterte Ventrikel, fehlender Pons), ohne dass eine maternale Toxizität vorlag. Außerdem führte die Verabreichung von Artesunat in einer Dosis von 12 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese zu Aborten und Postimplantationsverlusten. Die orale Verabreichung von Artesunat an trächtige Cynomolgus-Affen während der Organogenese (GD 20 bis GD 50) in einer Dosis von 12 mg/kg/Tag (etwa das 1,6-fache der klinischen Dosis auf der Grundlage von BSA-Vergleichen) führte zu erhöhtem Embryonentod mit Skelettfehlbildungen (d.h.,
Stillzeit
Zusammenfassung der Risiken
DHA, ein Metabolit von Artesunat, ist in der menschlichen Milch vorhanden. Es gibt keine Daten über die Auswirkungen von Artesunat oder DHA auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion. Die entwicklungs- und gesundheitsfördernden Wirkungen des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Artesunat zur Injektion und den möglichen unerwünschten Wirkungen von Artesunat zur Injektion oder der mütterlichen Grunderkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.
Anwendung in der Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Artesunat zur Injektion zur Behandlung von schwerer Malaria wurde bei pädiatrischen Patienten nachgewiesen. Die Verwendung von Artesunat zur Injektion für diese Indikation wird durch Nachweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit zusätzlichen pharmakokinetischen und Sicherheitsdaten bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten und älter unterstützt.
Für pädiatrische Patienten, die jünger als 6 Monate sind, zeigte ein pharmakokinetischer (PK) Extrapolationsansatz unter Verwendung von Modellierung und Simulation eine vergleichbare oder höhere vorhergesagte PK-Steady-State-AUC von DHA zwischen dieser Altersgruppe und älteren Kindern oder Erwachsenen bei der empfohlenen 2,4 mg/kg-Dosis von Artesunat zur Injektion. In den begrenzten veröffentlichten Daten zur Sicherheit und zu den Ergebnissen von Artesunat zur Injektion bei pädiatrischen Patienten, die jünger als 6 Monate sind und an schwerer Malaria leiden, wurden keine nennenswerten Sicherheitsprobleme festgestellt. Eine Dosisanpassung ist bei pädiatrischen Patienten unabhängig von Alter oder Körpergewicht nicht erforderlich.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien zu Artesunat zur Injektion umfassten keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, um festzustellen, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten.
Nierenschwäche
Es wurden keine spezifischen PK-Studien bei Patienten mit Nierenschwäche durchgeführt. Die meisten Patienten mit schwerer Malaria weisen einen gewissen Grad an Nierenfunktionsstörungen auf. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine spezifischen Dosisanpassungen erforderlich.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen PK-Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Die meisten Patienten mit schwerer Malaria weisen einen gewissen Grad von Leberfunktionsstörungen auf. Es sind keine spezifischen Dosisanpassungen für Patienten mit Leberfunktionsstörungen erforderlich.