Atenționări
Inclus ca parte a secțiunii PRECAUȚII.
PRECAUȚII
Hemoliză posttratament
Hemoliza întârziată post-artesunat se caracterizează prin scăderea hemoglobinei cu dovezi de laborator ale hemolizei (cum ar fi scăderea haptoglobinei și creșterea lactat dehidrogenazei) care apare la cel puțin 7 zile după inițierea tratamentului cu artesunat. Au fost raportate cazuri de anemie hemolitică post-tratament suficient de severe pentru a necesita transfuzie . Supravegheați pacienții timp de 4 săptămâni după tratamentul cu Artesunat pentru preparate injectabile cu Artesunat pentru preparate injectabile pentru evidențierea anemiei hemolitice. Deoarece un subgrup de pacienți cu hemoliză întârziată după tratamentul cu Artesunat au dovezi de hemoliză mediată imunitar, luați în considerare efectuarea unui test direct de antiglobulină pentru a determina dacă este necesar un tratament, de exemplu corticosteroizi.
Hipersensibilitate
Au fost raportate cazuri de hipersensibilitate la Artesunat, inclusiv cazuri de anafilaxie, în timpul utilizării de Artesunat parenteral (inclusiv Artesunat pentru injectare) . Dacă în timpul administrării de Artesunat pentru preparate injectabile apare hipotensiune, dispnee, urticarie sau erupție cutanată generalizată, luați în considerare întreruperea administrării de Artesunat pentru preparate injectabile și continuarea tratamentului cu un alt medicament antimalaric.
Toxicitate embrio-fetală la animale
Experiența îndelungată cu Artesunat oral și alte medicamente din clasa artemisininelor la femeile gravide nu a identificat un risc asociat cu medicamentul de malformații congenitale majore, avort spontan sau rezultate adverse materne sau fetale.
Studiile de reproducere la animale arată că o singură administrare intravenoasă de artesunat la șobolani la începutul gestației determină embrioletalitate, iar administrarea orală (nu este o cale de administrare aprobată) de artesunat la șobolani, iepuri și maimuțe induce o creștere dependentă de doză a embrioletalității și a malformațiilor fetale. Cu toate acestea, relevanța clinică a acestor date este incertă .
Întreruperea tratamentului malariei severe în timpul sarcinii poate duce la morbiditate și mortalitate grave pentru mamă și făt .
Toxicologie neclinică
Carcinogeneză, mutagenie, afectarea fertilității
Carcinogeneză
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu artesunat.
Mutageneză
Artesunatul a fost negativ la un test de mutație inversă bacteriană in vitro, la un test de aberații cromozomiale în ovarul de hamster chinezesc in vitro și la un test de micronuclee în măduva osoasă de șoarece in vivo, atunci când a fost administrat pe cale orală. Cu toate acestea, literatura publicată indică faptul că artesunatul a indus leziuni ale ADN-ului în limfocitele umane și în celulele hepatice Hep2G într-un test Comet și a crescut formarea de micronuclee în limfocitele umane. Literatura de specialitate publicată indică, de asemenea, că, in vivo, artesunatul este pozitiv în ceea ce privește formarea de micronuclee, dar negativ în ceea ce privește deteriorarea ADN-ului în celulele din sângele periferic la șoareci în urma administrării orale. Nu au fost efectuate studii de toxicologie genetică in vivo cu artesunat administrat intravenos.
Fertilitate
Nu au fost efectuate studii de fertilitate la animale cu artesunat administrat intravenos.
Nici o modificare semnificativă a organelor de reproducere (de ex, leziuni macroscopice, microscopice sau histologice sau greutatea organelor) sau motilitatea, numărul sau morfologia spermatozoizilor au fost observate la șobolani și câini după 28 de zile de doze repetate cu artesunat administrat intravenos. Cu toate acestea, în literatura de specialitate publicată, șobolanii și șoarecii cărora li s-a administrat artesunat pe cale orală sau intraperitoneală ca doză unică sau în doze repetate (de la 3 zile la 6 săptămâni) au prezentat modificări histopatologice ale tubilor seminiferi și alterarea spermatogenezei (creșterea procentului de spermatozoizi anormali și/sau scăderea motilității și viabilității spermatozoizilor) la doze cuprinse între aproximativ 0,2 și 1,3 ori mai mari decât doza clinică, pe baza comparațiilor BSA. Având în vedere constatările contradictorii, în absența unui (unor) studiu(e) de fertilitate efectuat(e) cu artesunat administrat intravenos, relevanța clinică a datelor de la animale asupra fertilității umane este incertă.
Utilizare la populații specifice
Gestație
Rezumat al riscurilor
Există riscuri grave pentru mamă și făt asociate cu malaria severă netratată în timpul sarcinii; întârzierea tratamentului malariei severe în timpul sarcinii poate duce la morbiditate și mortalitate gravă pentru mamă și făt (vezi pct. Considerații clinice). Rezultatele sarcinii raportate în urma unui studiu de supraveghere prospectivă cu artesunat intravenos sunt insuficiente pentru a identifica un risc asociat cu medicamentul de malformații congenitale majore, avort spontan sau moarte fetală. Experiența cu artesunat pe cale orală (care nu este o cale de administrare aprobată) și cu alte medicamente din clasa artemisininelor (prin diferite căi de administrare) la femeile gravide de-a lungul mai multor decenii, pe baza literaturii de specialitate publicate din studii controlate randomizate și studii de cohortă, nu au identificat un risc asociat cu medicamentul de malformații congenitale majore, avort spontan sau rezultate adverse materne sau fetale (vezi rubrica Date).Se așteaptă ca biodisponibilitatea artesunatului oral să fie semnificativ mai mică decât cea a artesunatului intravenos; prin urmare, relevanța clinică a studiilor care implică expunerea orală la artesunat și la alte medicamente din clasa artemisininelor este incertă.
Studiile de reproducere la animale arată că o singură administrare intravenoasă de artesunat la șobolani la începutul gestației are ca rezultat embrioletalitatea. Administrarea orală de artesunat în timpul organogenezei la șobolani, iepuri și maimuțe induce o creștere dependentă de doză a embrioletalității și a malformațiilor fetale (de exemplu, cardiovasculare, cerebrale și/sau scheletice) la o doză de 0,3 până la 1,6 ori mai mare decât doza clinică, pe baza comparațiilor suprafeței corporale (BSA) (vezi Date). Deși studiile de reproducere pe animale la mai multe specii au demonstrat efecte nocive asupra fătului în urma administrării orale și intravenoase de artesunat și de alte medicamente din clasa artemisininelor, relevanța clinică a datelor obținute la animale este incertă.
Riscul de fond estimat de avort spontan și de deces matern și fetal pentru populația indicată este mai mare decât cel al populației generale. Riscul de fond estimat al malformațiilor congenitale majore pentru populația indicată este necunoscut. Toate sarcinile au un risc de fond de malformații congenitale, pierderi sau alte rezultate adverse. În populația generală din S.U.A., riscul de fond estimat de malformații congenitale majore și de avort spontan în cazul sarcinilor recunoscute clinic este de 2% până la 4% și, respectiv, de 15% până la 20%.
Există un studiu de siguranță în timpul sarcinii pentru Artesunate pentru preparate injectabile. În cazul în care Artesunate for Injection este administrat în timpul sarcinii, furnizorii de asistență medicală trebuie să raporteze expunerea la Artesunate for Injection contactând Amivas LLC la numărul de telefon 1-855-526-4827 (1-855-5AMIVAS) sau la www.amivas.com/our-products.
Considerații clinice
Riscul matern și/sau embrionar/fetal asociat cu boala
Malaria în timpul sarcinii crește riscul de rezultate adverse ale sarcinii, inclusiv anemie maternă, malarie severă, avort spontan, nașterea unui copil mort, naștere prematură, greutate mică la naștere, restricție de creștere intrauterină, malarie congenitală și mortalitate maternă și neonatală.
Date
Date umane
Raporturi de utilizare în primul trimestru a artesunatului intravenos, studii de control randomizat publicate, studii observaționale și studii de cohortă la peste 1300 de femei expuse la artesunat oral și la alte medicamente din clasa artemisininelor (pe diferite căi de administrare) în primul trimestru de sarcină și la peste 6500 de femei expuse la artesunat oral sau la alte medicamente din clasa artemisininelor (pe diferite căi de administrare) în al doilea și al treilea trimestru de sarcină nu au demonstrat o creștere a malformațiilor congenitale majore, a avortului spontan sau a rezultatelor adverse materne sau fetale. Se așteaptă ca biodisponibilitatea artesunatului intravenos să fie semnificativ mai mare decât cea a artesunatului oral. Studiile epidemiologice publicate au limitări metodologice importante care îngreunează interpretarea datelor, inclusiv incapacitatea de a controla factorii de confuzie, cum ar fi severitatea infecției malariene, alte boli materne subiacente, utilizarea de către mamă a medicamentelor concomitente și lipsa informațiilor privind calea de administrare, doza și durata de utilizare.
Date la animale
Șobolanii gestanți cărora li s-a administrat o doză unică de artesunat intravenos de 1,5 mg/kg (aproximativ de 0,1 ori doza clinică pe baza comparațiilor BSA) la începutul organogenezei, în ziua de gestație (GD) 11, a avut ca rezultat pierderea completă postimplantare. Un studiu de bilanț masic efectuat la șobolanii gestanți cărora li s-a administrat o doză unică de 5 mg/kg de 14C-artesunat intravenos la GD 11 (corespunzând de 0,3 ori doza clinică recomandată pe baza comparațiilor BSA) a evidențiat o distribuție a artesunatului radiomarcat (aproximativ 7 % din radioactivitatea detectată) în țesuturile feto-placentare.
Șobolanii gestanți cărora li s-a administrat pe cale orală în timpul organogenezei (GD 6 până la 17) 6, 10 și 16,7 mg/kg/zi de artesunat (aproximativ de 0,4 până la 1 ori doza clinică pe baza comparațiilor BSA) au prezentat pierderi post-implantare dependente de doză, fetușii supraviețuitori prezentând pierderi cardiovasculare (defecte septale ventriculare, originea anormală a arterei subclaviculare) și scheletice (de ex, scapule, humeri, femururi și fibule îndoite și/sau scurtate) malformații în absența toxicității materne. Dozarea orală la iepuroaicele gestante în timpul organogenezei (GD 7 până la GD 19) la doze de 5, 7 și 12 mg/kg/zi de artesunat (de 0,7 până la 1,6 ori doza clinică pe baza comparațiilor BSA) a avut ca rezultat malformații cardiovasculare (defecte ale septului ventricular, originea anormală a arterei subclaviculare), scheletice (de ex, despicături ale sternelor, coaste scurtate și/sau deplasate) și malformații cerebrale (ventricule dilatate, absența ponsului) în absența toxicității materne. În plus, administrarea de artesunat la 12 mg/kg/zi la iepuroaicele gestante în timpul organogenezei a dus la avorturi și pierderi postimplantare. Administrarea orală de artesunat la maimuțe cynomolgus gestante în timpul organogenezei (GD 20 până la GD 50) la 12 mg/kg/zi (aproximativ de 1,6 ori doza clinică pe baza comparațiilor BSA) a dus la creșterea mortalității embrionare cu malformații scheletice (de ex, scăderea lungimii absolute a ulnei) observate la fetușii supraviețuitori.
Lactație
Rezumat al riscurilor
DHA, un metabolit al artesunatului, este prezent în laptele uman. Nu există date privind efectele artesunatului sau ale DHA asupra sugarului alăptat sau asupra producției de lapte. Beneficiile pentru dezvoltare și sănătate ale alăptării trebuie luate în considerare împreună cu nevoia clinică a mamei de Artesunat pentru preparate injectabile și orice efecte adverse potențiale asupra copilului alăptat, cauzate de Artesunat pentru preparate injectabile sau de afecțiunea subiacentă a mamei.
Utilizare pediatrică
Siguranța și eficacitatea Artesunatului pentru preparate injectabile pentru tratamentul malariei severe au fost stabilite la pacienții pediatrici. Utilizarea Artesunatului pentru preparate injectabile pentru această indicație este susținută de dovezi din studii adecvate și bine controlate la adulți și pacienți pediatrici, cu date farmacocinetice și de siguranță suplimentare la pacienții pediatrici cu vârsta de 6 luni și peste .
Pentru pacienții pediatrici cu vârsta mai mică de 6 luni, o abordare de extrapolare farmacocinetică (PK) utilizând modelare și simulare a indicat o ASC la starea de echilibru PK predictibilă comparabilă sau mai mare a DHA între această grupă de vârstă și copiii mai mari sau adulții la regimul de doză recomandat de 2,4 mg/kg de Artesunat pentru preparate injectabile. Nu au fost identificate probleme de siguranță notabile în datele limitate publicate privind siguranța și rezultatele pentru Artesunat pentru injectare la pacienții pediatrici cu vârsta mai mică de 6 luni cu malarie severă. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții pediatrici, indiferent de vârstă sau de greutatea corporală.
Utilizare în scopuri geriatrice
Studiile clinice cu Artesunat pentru preparate injectabile nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste pentru a determina dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri.
Insuficiență renală
Nu au fost efectuate studii PK specifice la pacienții cu insuficiență renală. Majoritatea pacienților cu malarie severă prezintă un anumit grad de insuficiență renală asociată. Nu sunt necesare ajustări specifice ale dozei pentru pacienții cu insuficiență renală.
Insuficiență hepatică
Nu au fost efectuate studii PK specifice la pacienții cu insuficiență hepatică. Majoritatea pacienților cu malarie severă prezintă un anumit grad de insuficiență hepatică asociată. Nu sunt necesare ajustări specifice ale dozei pentru pacienții cu insuficiență hepatică.
.