VAROVÁNÍ
Vloženo jako součást oddílu OPATŘENÍ.
PŘEDPISY
Hemolýza po léčbě
Opožděná hemolýza po podání artesunátu je charakterizována snížením hemoglobinu s laboratorními známkami hemolýzy (jako je snížení haptoglobinu a zvýšení laktátdehydrogenázy), které se objevují nejméně 7 dní po zahájení léčby artesunátem. Byly hlášeny případy hemolytické anémie po léčbě, která byla natolik závažná, že vyžadovala transfuzi . Po dobu 4 týdnů po léčbě přípravkem Artesunate for Injection sledujte pacienty, zda se u nich neprojeví hemolytická anémie. Vzhledem k tomu, že část pacientů s opožděnou hemolýzou po léčbě artesunátem má známky imunitně zprostředkované hemolýzy, zvažte provedení přímého antiglobulinového testu, abyste zjistili, zda je nutná léčba, např. kortikosteroidy.
Hypersenzitivita
Při používání parenterálního artesunátu (včetně přípravku Artesunate for Injection) byla hlášena přecitlivělost na artesunát včetně případů anafylaxe . Pokud se během podávání přípravku Artesunate for Injection objeví hypotenze, dyspnoe, kopřivka nebo generalizovaná vyrážka, zvažte přerušení podávání přípravku Artesunate for Injection a pokračování léčby jiným antimalarikem.
Embryofetální toxicita u zvířat
Rozsáhlé zkušenosti s perorálním artesunátem a dalšími léčivými přípravky třídy artemisininů u těhotných žen nezjistily riziko závažných vrozených vad, potratů nebo nežádoucích účinků na matku nebo plod spojené s užíváním léku.
Studie reprodukce na zvířatech ukazují, že jednorázové intravenózní podání artesunátu potkanům na počátku březosti vede k embryoletalitě a perorální podání (není schválenou cestou podání) artesunátu u potkanů, králíků a opic vyvolává na dávce závislé zvýšení embryoletality a malformací plodu. Klinický význam těchto údajů je však nejistý .
Odklad léčby těžké malárie v těhotenství může mít za následek závažnou morbiditu a mortalitu matky a plodu .
Neklinická toxikologie
Karcinogeneze, mutageneze, poškození fertility
Karcinogeneze
Studie karcinogenity nebyly s artesunátem prováděny.
Mutageneze
Artesunát byl při perorálním podání negativní v testu in vitro na bakteriální reverzní mutace, v testu in vitro na chromozomové aberace vaječníků čínského křečka a v testu in vivo na mikrojádra v kostní dřeni myší. Publikovaná literatura však uvádí, že artesunát vyvolal poškození DNA v lidských lymfocytech a jaterních buňkách Hep2G v Cometově testu a zvýšil tvorbu mikrojader v lidských lymfocytech. Publikovaná literatura rovněž uvádí, že in vivo je artesunát pozitivní na tvorbu mikrojader, ale negativní na poškození DNA v buňkách periferní krve u myší po perorálním podání. S intravenózně podávaným artesunátem nebyly provedeny žádné genetické toxikologické studie in vivo.
Fertilita
Studie plodnosti u zvířat nebyly s intravenózně podávaným artesunátem provedeny.
Nebyly zjištěny žádné významné změny v reprodukčních orgánech (tj, hrubých, mikroskopických nebo histologických změn nebo hmotnosti orgánů) nebo pohyblivosti, počtu nebo morfologie spermií u potkanů a psů po 28 dnech opakovaného podávání intravenózně podávaného artesunátu. V publikované literatuře se však u potkanů a myší, kterým byl podáván perorálně nebo intraperitoneálně artesunát v jednorázové dávce nebo při opakovaném podávání (3 dny až 6 týdnů), objevily histopatologické změny semenných kanálků a změněná spermatogeneze (zvýšené procento abnormálních spermií a/nebo snížená pohyblivost a životaschopnost spermií) při dávkách v rozmezí přibližně 0,2 až 1,3násobku klinické dávky na základě porovnání BSA. Vzhledem k rozporuplným zjištěním a vzhledem k absenci studií fertility provedených s intravenózně podávaným artesunátem je klinický význam údajů o zvířatech pro lidskou fertilitu nejistý.
Použití u specifických populací
Těhotenství
Souhrn rizik
S neléčenou těžkou malárií v těhotenství jsou spojena závažná rizika pro matku a plod; odkládání léčby těžké malárie v těhotenství může vést k závažné morbiditě a mortalitě matky a plodu (viz Klinické úvahy). Výsledky těhotenství hlášené z prospektivní studie sledování s intravenózním artesunátem nejsou dostatečné pro identifikaci rizika závažných vrozených vad, potratu nebo úmrtí plodu spojeného s léčivem. Zkušenosti s perorálním artesunátem (není schválenou cestou podání) a dalšími léčivými přípravky třídy artemisininů (různými cestami podání) u těhotných žen za několik desetiletí, založené na publikované literatuře z randomizovaných kontrolovaných studií a kohortových studií, neidentifikovaly s léčivem spojené riziko závažných vrozených vad, potratu nebo nežádoucích výsledků u matky nebo plodu (viz Údaje).Očekává se, že biologická dostupnost perorálního artesunátu bude výrazně nižší než u intravenózního artesunátu, proto je klinický význam studií zahrnujících perorální expozici artesunátu a dalším léčivům třídy artemisininů nejistý.
Studie reprodukce na zvířatech ukazují, že jednorázové intravenózní podání artesunátu potkanům na počátku březosti vede k embryoletalitě. Perorální podání artesunátu během organogeneze u potkanů, králíků a opic vyvolává na dávce závislé zvýšení embryoletality a malformací plodu (např. kardiovaskulárních, mozkových a/nebo kosterních) při 0,3 až 1,6násobku klinické dávky na základě porovnání plochy povrchu těla (BSA) (viz údaje). Přestože reprodukční studie na zvířatech u několika druhů prokázaly poškození plodu perorálně a intravenózně podávaným artesunátem a dalšími léčivými přípravky třídy artemisininů, klinická relevance údajů získaných na zvířatech je nejistá.
Odhadované základní riziko potratu a úmrtí matky a plodu pro uvedenou populaci je vyšší než pro běžnou populaci. Odhadované základní riziko závažných vrozených vad pro indikovanou populaci není známo. Všechna těhotenství mají pozadí rizika vrozených vad, ztrát nebo jiných nepříznivých výsledků. V obecné populaci USA je odhadované riziko pozadí závažných vrozených vad a potratů u klinicky uznaných těhotenství 2 až 4 %, resp. 15 až 20 %.
Existuje studie bezpečnosti těhotenství pro přípravek Artesunate for Injection. Pokud je přípravek Artesunate for Injection podán během těhotenství, měli by poskytovatelé zdravotní péče nahlásit expozici přípravku Artesunate for Injection kontaktováním společnosti Amivas LLC na čísle 1-855-526-4827 (1-855-5AMIVAS) nebo na adrese www.amivas.com/our-products.
Klinické úvahy
Riziko spojené s onemocněním matky a/nebo embrya/plodu
Malárie během těhotenství zvyšuje riziko nepříznivých výsledků těhotenství, včetně anémie matky, těžké malárie, spontánního potratu, porodu mrtvého plodu, předčasného porodu, nízké porodní hmotnosti, intrauterinní růstové restrikce, vrozené malárie a mateřské a novorozenecké úmrtnosti.
Údaje
Údaje o lidech
Zprávy o použití intravenózního artesunátu v prvním trimestru, publikované randomizované kontrolní studie, observační studie a kohortové studie u více než 1300 žen vystavených perorálnímu artesunátu a dalším léčivým přípravkům třídy artemisininů (různými cestami podání) v prvním trimestru těhotenství a u více než 6500 žen vystavených perorálnímu artesunátu nebo dalším léčivým přípravkům třídy artemisininů (různými cestami podání) ve druhém a třetím trimestru těhotenství neprokázaly zvýšení závažných vrozených vad, potratů nebo nežádoucích výsledků u matky nebo plodu. Očekává se, že biologická dostupnost intravenózního artesunátu bude výrazně vyšší než perorálního artesunátu. Publikované epidemiologické studie mají významná metodologická omezení, která brání interpretaci údajů, včetně nemožnosti kontroly zavádějících faktorů, jako je závažnost malarické infekce, jiná základní onemocnění matky, užívání souběžných léků matkou a chybějící informace o způsobu podání, dávce a délce užívání.
Údaje o zvířatech
Březím potkanům byla podána jednorázová intravenózní dávka artesunátu v dávce 1,5 mg/kg (přibližně 0,1násobek klinické dávky na základě srovnání BSA) na počátku organogeneze v 11. den březosti (GD), což vedlo k úplné postimplantační ztrátě. Studie hmotnostní bilance provedená u březích potkanů, kterým byla podána jednorázová dávka 5 mg/kg intravenózního 14C-artesunátu v den GD 11 (což odpovídá 0,3násobku doporučené klinické dávky na základě srovnání BSA), prokázala distribuci radioaktivně značeného artesunátu (přibližně 7 % zjištěné radioaktivity) do feto-placentárních tkání.
Březí potkani, kterým byl během organogeneze (GD 6 až 17) perorálně podáván artesunát v dávkách 6, 10 a 16,7 mg/kg/den (přibližně 0,4 až 1násobek klinické dávky na základě porovnání BSA), vykazovali postimplantační ztráty závislé na dávce, přičemž přeživší plody vykazovaly kardiovaskulární (defekty komorového septa, abnormální počátek podklíčkové tepny) a kosterní (např, ohnuté a/nebo zkrácené lopatky, pažní kosti, stehenní kosti a lýtkové kosti) při absenci mateřské toxicity. Perorální podávání březím králíkům během organogeneze (GD 7 až GD 19) v dávkách 5, 7 a 12 mg/kg/den artesunátu (0,7 až 1,6násobek klinické dávky na základě srovnání BSA) vedlo ke kardiovaskulárním (defekty komorového septa, abnormální vznik podklíčkové tepny), kosterním (např, rozštěpy hrudních kostí, zkrácená a/nebo posunutá žebra) a mozkové malformace (rozšířené komory, chybějící pons) při absenci mateřské toxicity. Navíc podávání artesunátu v dávce 12 mg/kg/den březím králíkům během organogeneze vedlo k potratům a postimplantačním ztrátám. Perorální podávání artesunátu březím opicím rodu cynomolgus během organogeneze (GD 20 až GD 50) v dávce 12 mg/kg/den (přibližně 1,6násobek klinické dávky na základě srovnání BSA) vedlo ke zvýšené embryonální smrti s malformacemi skeletu (tj, snížení absolutní délky loketní kosti) pozorované u přeživších plodů.
Kojení
Souhrn rizik
DHA, metabolit artesunátu, je přítomen v lidském mléce. Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích artesunátu nebo DHA na kojené dítě nebo na produkci mléka. Vývojový a zdravotní přínos kojení by měl být zvažován spolu s klinickou potřebou matky podávat přípravek Artesunate for Injection a případnými nežádoucími účinky přípravku Artesunate for Injection nebo základního onemocnění matky na kojené dítě.
Pediatrické použití
Bezpečnost a účinnost přípravku Artesunate for Injection pro léčbu těžké malárie byla u pediatrických pacientů stanovena. Použití přípravku Artesunate for Injection pro tuto indikaci je podpořeno důkazy z adekvátních a dobře kontrolovaných studií u dospělých a dětských pacientů s dalšími farmakokinetickými a bezpečnostními údaji u dětských pacientů ve věku 6 měsíců a starších .
U pediatrických pacientů mladších než 6 měsíců naznačil farmakokinetický (PK) extrapolační přístup s využitím modelování a simulace srovnatelnou nebo vyšší předpokládanou PK AUC DHA v ustáleném stavu mezi touto věkovou skupinou a staršími dětmi nebo dospělými při doporučeném dávkovacím režimu 2,4 mg/kg přípravku Artesunate for Injection. V omezeném množství publikovaných údajů o bezpečnosti a výsledcích léčby přípravkem Artesunate for Injection u pediatrických pacientů mladších 6 měsíců s těžkou malárií nebyly zjištěny žádné významné bezpečnostní problémy. U pediatrických pacientů není nutná žádná úprava dávky bez ohledu na věk nebo tělesnou hmotnost .
Geriatrické použití
Klinické studie přípravku Artesunate for Injection nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a starších, aby bylo možné určit, zda reagují jinak než mladší pacienti.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné specifické PK studie. U většiny pacientů s těžkou malárií je přítomen určitý stupeň související poruchy funkce ledvin. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná specifická úprava dávkování.
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné specifické PK studie. U většiny pacientů s těžkou malárií je přítomen určitý stupeň související poruchy funkce jater. U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná specifická úprava dávky
.