VARNINGAR
Inkluderas som en del av avsnittet FÖRSKRITIGHETER.
VARNINGAR
Hemolys efter behandling
Fördröjd hemolys efter artesunat kännetecknas av minskat hemoglobin med laboratorieindikationer på hemolys (t.ex. minskat haptoglobin och förhöjt laktatdehydrogenas) som uppträder minst 7 dagar efter det att behandlingen med artesunat påbörjats. Fall av hemolytisk anemi efter behandling som är tillräckligt allvarlig för att kräva transfusion har rapporterats . Övervaka patienterna i 4 veckor efter artesunatbehandling med Artesunat för injektion för tecken på hemolytisk anemi. Eftersom en undergrupp av patienter med fördröjd hemolys efter artesunatbehandling har tecken på immunmedierad hemolys, överväg att utföra ett direkt antiglobulintest för att avgöra om terapi, t.ex. kortikosteroider, är nödvändig.
Hyperkänslighet
Hyperkänslighet mot artesunat, inklusive fall av anafylaxi, har rapporterats vid användning av parenteralt artesunat (inklusive Artesunat för injektion) . Om hypotoni, dyspné, urtikaria eller generaliserat utslag uppträder under administrering av Artesunat för injektion, överväg att avbryta administreringen av Artesunat för injektion och fortsätta behandlingen med ett annat antimalarialäkemedel.
Embryofetal toxicitet hos djur
En omfattande erfarenhet av oralt artesunat och andra läkemedel i artemisininklassen hos gravida kvinnor har inte identifierat någon läkemedelsassocierad risk för större fosterskador, missfall eller negativa resultat hos moder eller foster.
Djurreproduktionsstudier visar att en enda intravenös administrering av artesunat till råttor tidigt i dräktigheten resulterar i embryoletalitet och oral administrering (inte en godkänd administreringsväg) av artesunat till råttor, kaniner och apor inducerar en dosberoende ökning av embryoletalitet och fostermissbildningar. Den kliniska relevansen av dessa data är dock osäker .
Skjuten behandling av svår malaria under graviditet kan resultera i allvarlig sjuklighet och dödlighet för modern och fostret .
Nonklinisk toxikologi
Karcinogenes, mutagenes, försämrad fertilitet
Karcinogenes
Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med artesunat.
Mutagenes
Artesunat var negativt i en in vitro bakteriell omvänd mutationsanalys, en in vitro kromosomavvikelseanalys i kinesiska hamsterns äggstockar och en in vivo mikrokärneanalys i musens benmärg när det administrerades oralt. Den publicerade litteraturen visar dock att artesunat inducerade DNA-skador i humana lymfocyter och Hep2G leverceller i ett Comet-assay och ökade mikrokärnebildningen i humana lymfocyter. Den publicerade litteraturen visar också att artesunat in vivo är positivt för mikronukleusbildning men negativt för DNA-skador i perifera blodceller hos möss efter oral administrering. Inga genetiska toxikologiska studier in vivo har utförts med intravenöst administrerat artesunat.
Fertilitet
Fertilitetsstudier på djur har inte utförts med intravenöst administrerat artesunat.
Ingen signifikanta förändringar i reproduktionsorganen (dvs, grova, mikroskopiska eller histologiska skador eller organvikter) eller spermamotilitet, antal eller morfologi observerades hos råttor och hundar efter 28 dagars upprepad dosering med intravenöst administrerat artesunat. I den publicerade litteraturen uppvisade dock råttor och möss som fick oralt eller intraperitonealt artesunat som en engångsdos eller upprepad dosering (3 dagar till 6 veckor) histopatologiska förändringar av de seminifera tubuli och förändrad spermatogenes (ökad procentandel onormala spermier och/eller minskad spermiernas motilitet och livsduglighet) vid doser som varierade från ungefär 0,2- till 1,3-faldig den kliniska dosen baserat på BSA-jämförelser. Med tanke på de motstridiga resultaten och i avsaknad av fertilitetsstudier som utförts med intravenöst administrerat artesunat är den kliniska relevansen av djurdata för mänsklig fertilitet osäker.
Användning hos specifika populationer
Graviditet
Risksammanfattning
Det finns allvarliga risker för modern och fostret som är förknippade med obehandlad allvarlig malaria under graviditet; fördröjd behandling av allvarlig malaria under graviditet kan resultera i allvarlig morbiditet och mortalitet för modern och fostret (se Kliniska överväganden). Graviditetsutfall som rapporterats från en prospektiv övervakningsstudie med intravenöst artesunat är otillräckliga för att identifiera en läkemedelsassocierad risk för allvarliga missbildningar, missfall eller fosterdöd. Erfarenheter med oralt artesunat (inte en godkänd administreringsväg) och andra läkemedel i artemisininklassen (via olika administreringsvägar) hos gravida kvinnor under flera decennier, baserade på publicerad litteratur från randomiserade kontrollerade studier och kohortstudier, har inte identifierat någon läkemedelsassocierad risk för större missbildningar, missfall eller negativa utfall hos modern eller fostret (se Uppgifter).Biotillgängligheten av oralt artesunat förväntas vara betydligt lägre än intravenöst artesunat; därför är den kliniska relevansen av studier som omfattar oral exponering för artesunat och andra läkemedel i artemisininklassen osäker.
Djurreproduktionsstudier visar att en enda intravenös administrering av artesunat till råttor tidigt i dräktigheten leder till embryoletalitet. Oral administrering av artesunat under organogenes hos råttor, kaniner och apor inducerar en dosberoende ökning av embryoletalitet och fostermissbildningar (t.ex. kardiovaskulära, hjärnan och/eller skelettet) vid 0,3- till 1,6-faldig klinisk dos baserat på jämförelser av kroppsytan (BSA) (se Data). Även om reproduktionsstudier på djur i flera arter har visat på fosterskador av oralt och intravenöst administrerat artesunat och andra läkemedel i artemisininklassen, är den kliniska relevansen av djurdata osäker.
Den uppskattade bakgrundsrisken för missfall och mödra- och fosterdöd för den indikerade populationen är högre än för den allmänna befolkningen. Den uppskattade bakgrundsrisken för allvarliga fosterskador för den angivna populationen är okänd. Alla graviditeter har en bakgrundsrisk för fosterskador, förlust eller andra negativa resultat. I den allmänna befolkningen i USA är den uppskattade bakgrundsrisken för större fosterskador och missfall i kliniskt erkända graviditeter 2 % till 4 % respektive 15 % till 20 %.
Det finns en graviditetssäkerhetsstudie för Artesunat för injektion. Om Artesunat för injektion administreras under graviditet ska vårdpersonal rapportera exponering för Artesunat för injektion genom att kontakta Amivas LLC på 1-855-526-4827 (1-855-5AMIVAS) eller www.amivas.com/our-products.
Kliniska överväganden
Sjukdomsassocierad risk för modern och/eller embryo/foster
Malaria under graviditet ökar risken för negativa graviditetsutfall, inklusive anemi hos modern, allvarlig malaria, spontan abort, dödfödsel, för tidig förlossning, låg födelsevikt, intrauterin tillväxthämning, medfödd malaria och mödradödlighet samt dödlighet hos modern och nyfödda.
Data
Människa data
Rapporter om användning av intravenöst artesunat under första trimestern, publicerade randomiserade kontrollstudier, observationsstudier och kohortstudier på över 1 300 kvinnor som exponerats för oralt artesunat och andra läkemedel av artemisininklassen (via olika administreringsvägar) under graviditetens första trimester och över 6 500 kvinnor som exponerats för oralt artesunat eller andra läkemedel av artemisininklassen (via olika administreringsvägar) under graviditetens andra och tredje trimester har inte påvisat någon ökning av allvarliga missbildningar, missfall eller negativa utfall för modern eller fostret. Biotillgängligheten för intravenöst artesunat förväntas vara betydligt högre än för oralt artesunat. Publicerade epidemiologiska studier har viktiga metodologiska begränsningar som försvårar tolkningen av data, bland annat oförmåga att kontrollera för störfaktorer som malariainfektionens svårighetsgrad, andra underliggande sjukdomar hos modern, användning av samtidig medicinering hos modern samt bristande information om administreringsväg, dos och användningstid.
Djurdata
Dräktiga råttor som administrerades en engångsdos intravenöst artesunat på 1,5 mg/kg (ungefär 0,1 gånger den kliniska dosen baserat på BSA-jämförelser) tidigt under organogenesen på gestationsdag (GD) 11 resulterade i fullständig postimplantatförlust. En massbalansstudie som utfördes på dräktiga råttor som fick en engångsdos av 5 mg/kg intravenöst 14C-artesunat på GD 11 (motsvarande 0,3 gånger den rekommenderade kliniska dosen baserat på BSA-jämförelser) visade fördelning av radioaktivt märkt artesunat (cirka 7 % av den detekterade radioaktiviteten) till foster- och placentavävnader.
Dräktiga råttor som under organogenesen (GD 6 till 17) doserades oralt med 6, 10 och 16,7 mg/kg/dag artesunat (ungefär 0,4 till 1 gånger den kliniska dosen baserad på BSA-jämförelser) uppvisade dosberoende postimplantationsförluster, med överlevande foster som uppvisade kardiovaskulära (ventrikelseptumdefekter, onormalt ursprung av arteria subclavia) och skelettmässiga (t.ex, böjda och/eller förkortade scapulae, humeri, femur och fibulae) missbildningar i avsaknad av toxicitet hos modern. Oral dosering till dräktiga kaniner under organogenesen (GD 7 till GD 19) i doser av 5, 7 och 12 mg/kg/dag artesunat (0,7 till 1,6 gånger den kliniska dosen baserat på BSA-jämförelser) resulterade i kardiovaskulära (ventrikelseptumdefekter, onormalt ursprung av arteria subclavia), skelettmässiga (t.ex, spaltade bröstben, förkortade och/eller förskjutna revben) och missbildningar i hjärnan (utvidgade ventriklar, avsaknad av pons) i avsaknad av toxicitet hos modern. Administrering av artesunat med 12 mg/kg/dag till dräktiga kaniner under organogenesen resulterade dessutom i aborter och postimplantatförlust. Oral administrering av artesunat till dräktiga cynomolgusapor under organogenesen (GD 20 till GD 50) vid 12 mg/kg/dag (ungefär 1,6 gånger den kliniska dosen baserad på BSA-jämförelser) resulterade i ökad embryodöd med skelettmissbildningar (dvs, minskning av ulnas absoluta längd) observerades hos överlevande foster.
Amning
Risksammanfattning
DHA, en metabolit av artesunat, finns i humanmjölk. Det finns inga uppgifter om effekterna av artesunat eller DHA på det ammade spädbarnet eller på mjölkproduktionen. De utvecklingsmässiga och hälsomässiga fördelarna med amning bör övervägas tillsammans med moderns kliniska behov av Artesunat för injektion och eventuella negativa effekter på det ammade barnet av Artesunat för injektion eller av det underliggande tillståndet hos modern.
Pediatrisk användning
Säkerheten och effekten av Artesunat för injektion för behandling av allvarlig malaria har fastställts hos pediatriska patienter. Användning av Artesunat för injektion för denna indikation stöds av bevis från adekvata och välkontrollerade studier hos vuxna och pediatriska patienter med ytterligare farmakokinetiska och säkerhetsdata hos pediatriska patienter i åldern 6 månader och äldre .
För pediatriska patienter som är yngre än 6 månader visade en farmakokinetisk (PK) extrapolering med hjälp av modellering och simulering på jämförbara eller högre PK-stady-state AUC för DHA mellan denna åldersgrupp och äldre barn eller vuxna vid den rekommenderade doseringen av Artesunat för injektion på 2,4 mg/kg. Inga anmärkningsvärda säkerhetsproblem identifierades i begränsade publicerade säkerhets- och resultatdata för Artesunat för injektion hos pediatriska patienter yngre än 6 månader med svår malaria. Ingen dosjustering är nödvändig för pediatriska patienter oavsett ålder eller kroppsvikt .
Geriatrisk användning
Kliniska studier av Artesunat för injektion inkluderade inte tillräckligt många patienter i åldrarna 65 år och äldre för att avgöra om de reagerar annorlunda än yngre patienter.
Nedsatt njurfunktion
Inga specifika PK-studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion. De flesta patienter med svår malaria uppvisar någon grad av relaterad njurfunktionsnedsättning. Inga specifika dosjusteringar behövs för patienter med nedsatt njurfunktion.
Hepatisk nedsättning
Ingen specifika PK-studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. De flesta patienter med svår malaria uppvisar någon grad av relaterad leverfunktionsnedsättning. Inga specifika dosjusteringar behövs för patienter med nedsatt leverfunktion.