ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la sección PRECAUCIONES.
PRECAUCIONES
Hemólisis postratamiento
La hemólisis postratamiento con artesunato se caracteriza por una disminución de la hemoglobina con evidencia de laboratorio de hemólisis (como disminución de la haptoglobina y aumento de la deshidrogenasa láctica) que se produce al menos 7 días después de iniciar el tratamiento con artesunato. Se han notificado casos de anemia hemolítica después del tratamiento lo suficientemente graves como para requerir una transfusión. Vigile a los pacientes durante 4 semanas después del tratamiento con artesunato para inyección en busca de evidencias de anemia hemolítica. Dado que un subgrupo de pacientes con hemólisis retardada después del tratamiento con artesunato tiene evidencia de hemólisis inmunomediada, considere la posibilidad de realizar una prueba de antiglobulina directa para determinar si es necesario un tratamiento, por ejemplo, con corticosteroides.
Hipersensibilidad
Se han notificado casos de hipersensibilidad al artesunato, incluyendo casos de anafilaxia, durante el uso de artesunato parenteral (incluyendo Artesunato para inyección) . Si se produce hipotensión, disnea, urticaria o erupción generalizada durante la administración de Artesunato para inyección, considere la posibilidad de interrumpir la administración de Artesunato para inyección y continuar el tratamiento con otro medicamento antipalúdico.
Toxicidad embriofetal en animales
La amplia experiencia con artesunato oral y otros fármacos de la clase de las artemisininas en mujeres embarazadas no ha identificado un riesgo asociado al fármaco de defectos congénitos importantes, abortos o resultados maternos o fetales adversos.
Los estudios de reproducción animal muestran que una única administración intravenosa de artesunato a ratas al principio de la gestación provoca la embriotalidad y la administración oral (no es una vía de administración aprobada) de artesunato en ratas, conejos y monos induce un aumento dependiente de la dosis de la embriotalidad y las malformaciones fetales. Sin embargo, la relevancia clínica de estos datos es incierta.
El retraso del tratamiento de la malaria grave en el embarazo puede dar lugar a una grave morbilidad y mortalidad para la madre y el feto.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
No se han realizado estudios de carcinogenicidad con artesunato.
Mutagénesis
El artesunato fue negativo en un ensayo de mutación inversa bacteriana in vitro, en un ensayo de aberración cromosómica en ovario de hámster chino in vitro y en un ensayo de micronúcleos en médula ósea de ratón in vivo cuando se administró por vía oral. Sin embargo, la bibliografía publicada indica que el artesunato indujo daños en el ADN de linfocitos humanos y células hepáticas Hep2G en un ensayo Comet y aumentó la formación de micronúcleos en linfocitos humanos. La bibliografía publicada también indica que, in vivo, el artesunato es positivo en cuanto a la formación de micronúcleos, pero negativo en cuanto a los daños en el ADN en las células de la sangre periférica de los ratones tras su administración oral. No se han realizado estudios de toxicología genética in vivo con artesunato administrado por vía intravenosa.
Fertilidad
No se han realizado estudios de fertilidad en animales con artesunato administrado por vía intravenosa.
No se han producido cambios significativos en los órganos reproductores (es decir, lesiones macroscópicas, microscópicas o histológicas o el peso de los órganos) o la motilidad, el recuento o la morfología de los espermatozoides se observaron en ratas y perros tras 28 días de dosis repetidas de artesunato administrado por vía intravenosa. Sin embargo, en la literatura publicada, las ratas y los ratones a los que se les administró artesunato por vía oral o intraperitoneal en una dosis única o en dosis repetidas (de 3 días a 6 semanas) mostraron cambios histopatológicos en los túbulos seminíferos y alteraciones en la espermatogénesis (aumento del porcentaje de espermatozoides anormales y/o disminución de la motilidad y la viabilidad de los espermatozoides) a dosis que oscilaban entre aproximadamente 0,2 y 1,3 veces la dosis clínica según las comparaciones del BSA. Dados los resultados contradictorios, en ausencia de estudios de fertilidad realizados con artesunato administrado por vía intravenosa, la relevancia clínica de los datos en animales sobre la fertilidad humana es incierta.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Existen riesgos graves para la madre y el feto asociados a la malaria grave no tratada durante el embarazo; el retraso del tratamiento de la malaria grave en el embarazo puede dar lugar a una morbilidad y mortalidad graves para la madre y el feto (ver Consideraciones clínicas). Los resultados del embarazo notificados en un estudio prospectivo de vigilancia con artesunato intravenoso son insuficientes para identificar un riesgo asociado al fármaco de defectos congénitos importantes, aborto espontáneo o muerte fetal. La experiencia con artesunato oral (que no es una vía de administración aprobada) y otros fármacos de la clase de la artemisinina (a través de varias vías de administración) en mujeres embarazadas durante varias décadas, basada en la literatura publicada de ensayos controlados aleatorios y estudios de cohortes, no ha identificado un riesgo asociado al fármaco de defectos congénitos importantes, aborto espontáneo o resultados adversos para la madre o el feto (ver Datos).Se espera que la biodisponibilidad del artesunato oral sea significativamente menor que la del artesunato intravenoso; por lo tanto, la relevancia clínica de los estudios que implican la exposición oral al artesunato y a otros fármacos de la clase de la artemisinina es incierta.
Los estudios de reproducción en animales muestran que una única administración intravenosa de artesunato a ratas al principio de la gestación resulta en la embriotalidad. La administración oral de artesunato durante la organogénesis en ratas, conejos y monos induce un aumento dependiente de la dosis de la embriotalidad y de las malformaciones fetales (por ejemplo, cardiovasculares, cerebrales y/o esqueléticas) a una dosis de 0,3 a 1,6 veces la dosis clínica basada en comparaciones del área de superficie corporal (BSA) (ver Datos). Aunque los estudios de reproducción animal en varias especies han demostrado daño fetal por la administración oral e intravenosa de artesunato y otros medicamentos de la clase de la artemisinina, la relevancia clínica de los datos en animales es incierta.
El riesgo de fondo estimado de aborto espontáneo y muerte materna y fetal para la población indicada es mayor que el de la población general. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y de aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.
Hay un estudio de seguridad en el embarazo para Artesunato para inyección. Si se administra Artesunato para inyección durante el embarazo, los profesionales sanitarios deben informar de la exposición a Artesunato para inyección poniéndose en contacto con Amivas LLC en el 1-855-526-4827 (1-855-5AMIVAS) o en www.amivas.com/our-products.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y/o embrionario/fetal asociado a la enfermedad
La malaria durante el embarazo aumenta el riesgo de resultados adversos del mismo, incluyendo anemia materna, malaria grave, aborto espontáneo, mortinato, parto prematuro, bajo peso al nacer, restricción del crecimiento intrauterino, malaria congénita y mortalidad materna y neonatal.
Datos
Datos humanos
Informes sobre el uso de artesunato intravenoso en el primer trimestre, ensayos de control aleatorios publicados, estudios observacionales y estudios de cohortes en más de 1300 mujeres expuestas a artesunato oral y otros fármacos de la clase de la artemisinina (a través de diversas vías de administración) en el primer trimestre del embarazo y en más de 6500 mujeres expuestas a artesunato oral u otros fármacos de la clase de la artemisinina (a través de diversas vías de administración) en el segundo y tercer trimestre del embarazo no han demostrado un aumento de los defectos congénitos importantes, de los abortos espontáneos o de los resultados maternos o fetales adversos. Se espera que la biodisponibilidad del artesunato intravenoso sea significativamente mayor que la del artesunato oral. Los estudios epidemiológicos publicados tienen importantes limitaciones metodológicas que dificultan la interpretación de los datos, incluyendo la incapacidad de controlar los factores de confusión como la gravedad de la infección por malaria, otras enfermedades maternas subyacentes, el uso materno de medicamentos concomitantes, y la falta de información sobre la vía de administración, la dosis y la duración del uso.
Datos sobre animales
Las ratas preñadas a las que se les administró una dosis única de artesunato intravenoso a 1,5 mg/kg (aproximadamente 0,1 veces la dosis clínica basada en comparaciones de BSA) al principio de la organogénesis, en el día de gestación (DG) 11, dieron lugar a una pérdida postimplantación completa. Un estudio de balance de masas realizado en ratas preñadas a las que se administró una dosis única de 5 mg/kg de 14C-artesunato por vía intravenosa en el día 11 de gestación (correspondiente a 0,3 veces la dosis clínica recomendada basada en comparaciones de BSA) mostró la distribución de artesunato radiomarcado (aproximadamente el 7% de la radiactividad detectada) a los tejidos feto-placentarios.
Ratas preñadas a las que se les administró por vía oral durante la organogénesis (DG 6 a 17) 6, 10 y 16,7 mg/kg/día de artesunato (aproximadamente de 0,4 a 1 veces la dosis clínica basada en comparaciones de BSA) mostraron pérdidas post-implantación dependientes de la dosis, y los fetos supervivientes mostraron defectos cardiovasculares (defectos del tabique ventricular, origen anormal de la arteria subclavia) y esqueléticos (por ejemplo, escápulas, húmeros, fémures y fíbulas doblados y/o acortados) en ausencia de toxicidad materna. La dosificación oral en conejas preñadas durante la organogénesis (DG 7 a DG 19) a dosis de 5, 7 y 12 mg/kg/día de artesunato (de 0,7 a 1,6 veces la dosis clínica basada en comparaciones de BSA) dio lugar a malformaciones cardiovasculares (defectos del tabique ventricular, origen anormal de la arteria subclavia), esqueléticas (p. ej, esquelético (por ejemplo, esternón hendido, costillas acortadas y/o desplazadas) y cerebral (ventrículos dilatados, ausencia de protuberancia) en ausencia de toxicidad materna. Además, la administración de artesunato a 12 mg/kg/día a conejas preñadas durante la organogénesis provocó abortos y pérdidas postimplantatorias. La administración oral de artesunato a monos cynomolgus preñados durante la organogénesis (GD 20 a GD 50) a 12 mg/kg/día (aproximadamente 1,6 veces la dosis clínica basada en comparaciones de BSA) dio lugar a un aumento de la muerte embrionaria con malformaciones esqueléticas (es decir, disminución de la longitud absoluta del cúbito) observadas en los fetos supervivientes.
Lactancia
Resumen de riesgos
El DHA, un metabolito del artesunato, está presente en la leche humana. No existen datos sobre los efectos del artesunato o del DHA en el lactante o en la producción de leche. Deben considerarse los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre de Artesunato para inyección y cualquier efecto adverso potencial en el niño amamantado de Artesunato para inyección o de la condición materna subyacente.
Uso pediátrico
Se ha establecido la seguridad y eficacia de Artesunato para inyección para el tratamiento de la malaria grave en pacientes pediátricos. El uso de Artesunato para inyección para esta indicación está respaldado por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados en adultos y pacientes pediátricos con datos farmacocinéticos y de seguridad adicionales en pacientes pediátricos de 6 meses o más .
Para los pacientes pediátricos menores de 6 meses de edad, un enfoque de extrapolación farmacocinética (PK) mediante modelización y simulación indicó una predicción de la PK del AUC en estado estacionario del DHA comparable o superior entre este grupo de edad y los niños mayores o los adultos con la pauta de dosis recomendada de 2,4 mg/kg de Artesunato para inyección. No se identificaron problemas de seguridad notables en los limitados datos publicados sobre la seguridad y los resultados del Artesunato inyectable en pacientes pediátricos menores de 6 meses de edad con malaria grave. No es necesario ajustar la dosis en pacientes pediátricos independientemente de la edad o el peso corporal.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de Artesunato para inyección no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de forma diferente a los pacientes más jóvenes.
Deterioro renal
No se han realizado estudios específicos de PK en pacientes con deterioro renal. La mayoría de los pacientes con malaria grave presentan algún grado de deterioro renal relacionado. No se necesitan ajustes específicos de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Deterioro hepático
No se han realizado estudios específicos de PK en pacientes con deterioro hepático. La mayoría de los pacientes con malaria grave presentan algún grado de deterioro hepático relacionado. No se necesitan ajustes específicos de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.