Mises en garde
Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.
PRECAUTIONS
Hémolyse post-traitement
L’hémolyse retardée post artésunate est caractérisée par une diminution de l’hémoglobine avec des signes biologiques d’hémolyse (tels qu’une diminution de l’haptoglobine et une augmentation de la lactate déshydrogénase) survenant au moins 7 jours après le début du traitement par artésunate. Des cas d’anémie hémolytique post-traitement suffisamment graves pour nécessiter une transfusion ont été signalés. Surveiller les patients pendant 4 semaines après le traitement par l’artésunate pour injection afin de déceler tout signe d’anémie hémolytique. Étant donné qu’un sous-ensemble de patients présentant une hémolyse retardée après un traitement par l’artésunate présente des signes d’hémolyse à médiation immunitaire, envisager de réaliser un test direct à l’antiglobuline pour déterminer si un traitement, par exemple par corticostéroïdes, est nécessaire.
Hypersensibilité
Des cas d’hypersensibilité à l’artésunate, y compris des cas d’anaphylaxie, ont été signalés lors de l’utilisation de l’artésunate par voie parentérale (y compris l’Artésunate pour injection) . En cas d’hypotension, de dyspnée, d’urticaire ou d’éruption cutanée généralisée pendant l’administration d’Artésunate pour injection, envisager d’interrompre l’administration d’Artésunate pour injection et de poursuivre le traitement avec un autre médicament antipaludique.
Toxicité embryo-fœtale chez l’animal
Une expérience étendue avec l’artésunate oral et d’autres médicaments de la classe des artémisinines chez les femmes enceintes n’a pas identifié de risque associé au médicament de malformations congénitales majeures, de fausses couches ou de résultats maternels ou fœtaux indésirables.
Les études de reproduction animale montrent qu’une administration intraveineuse unique d’artésunate à des rats au début de la gestation entraîne une embryolétalité et que l’administration orale (qui n’est pas une voie d’administration approuvée) d’artésunate à des rats, des lapins et des singes induit une augmentation dose-dépendante de l’embryolétalité et des malformations ftales. Cependant, la pertinence clinique de ces données est incertaine .
Le retardement du traitement du paludisme grave pendant la grossesse peut entraîner une morbidité et une mortalité graves pour la mère et le fœtus .
Toxicologie non clinique
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Carcinogenèse
Des études de cancérogénicité n’ont pas été menées avec l’artésunate.
Mutagenèse
L’artésunate s’est révélé négatif dans un test de mutation inverse bactérienne in vitro, un test d’aberration chromosomique in vitro sur ovaire de hamster chinois et un test de micronoyau in vivo sur moelle osseuse de souris lorsqu’il est administré par voie orale. Cependant, la littérature publiée indique que l’artésunate a provoqué des lésions de l’ADN dans les lymphocytes humains et les cellules hépatiques Hep2G dans un test Comet et a augmenté la formation de micronoyaux dans les lymphocytes humains. La littérature publiée indique également qu’in vivo, l’artésunate est positif pour la formation de micronoyaux mais négatif pour les dommages à l’ADN dans les cellules du sang périphérique chez les souris après administration orale. Aucune étude de toxicologie génétique in vivo n’a été réalisée avec l’artésunate administré par voie intraveineuse.
Fertilité
Des études de fertilité chez l’animal n’ont pas été réalisées avec l’artésunate administré par voie intraveineuse.
Aucune modification significative des organes reproducteurs (c’est-à-dire, lésions macroscopiques, microscopiques ou histologiques ou poids des organes) ou de la motilité, du nombre ou de la morphologie des spermatozoïdes n’a été observée chez les rats et les chiens après 28 jours d’administration répétée d’artésunate par voie intraveineuse. Cependant, dans la littérature publiée, des rats et des souris ayant reçu de l’artésunate par voie orale ou intrapéritonéale en dose unique ou en doses répétées (de 3 jours à 6 semaines) ont présenté des modifications histopathologiques des tubules séminifères et une altération de la spermatogenèse (augmentation du pourcentage de spermatozoïdes anormaux et/ou diminution de la motilité et de la viabilité des spermatozoïdes) à des doses allant d’environ 0,2 à 1,3 fois la dose clinique, en fonction de comparaisons de la SCS. Compte tenu des résultats contradictoires, en l’absence d’étude(s) sur la fertilité menée(s) avec de l’artésunate administré par voie intraveineuse, la pertinence clinique des données animales sur la fertilité humaine est incertaine.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Il existe des risques graves pour la mère et le ftus associés au paludisme grave non traité pendant la grossesse ; retarder le traitement du paludisme grave pendant la grossesse peut entraîner une morbidité et une mortalité graves pour la mère et le ftus (voir rubrique Considérations cliniques). Les résultats de la grossesse rapportés par une étude de surveillance prospective avec l’artésunate intraveineux sont insuffisants pour identifier un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures, de fausses couches ou de mort fœtale. L’expérience acquise depuis plusieurs décennies avec l’artésunate oral (qui n’est pas une voie d’administration approuvée) et d’autres médicaments de la classe des artémisinines (par diverses voies d’administration) chez les femmes enceintes, basée sur la littérature publiée d’essais contrôlés randomisés et d’études de cohorte, n’a pas identifié de risque associé au médicament de malformations congénitales majeures, de fausses couches ou d’issues maternelles ou fœtales indésirables (voir Données).La biodisponibilité de l’artésunate oral devrait être significativement inférieure à celle de l’artésunate intraveineux ; par conséquent, la pertinence clinique des études impliquant une exposition orale à l’artésunate et à d’autres médicaments de la classe des artémisinines est incertaine.
Les études de reproduction animale montrent qu’une seule administration intraveineuse d’artésunate à des rats au début de la gestation entraîne une embryolétalité. L’administration orale d’artésunate pendant l’organogenèse chez le rat, le lapin et le singe induit une augmentation dose-dépendante de l’embryolétalité et des malformations fœtales (par exemple, cardiovasculaires, cérébrales et/ou squelettiques) à une dose de 0,3 à 1,6 fois la dose clinique basée sur des comparaisons de surface corporelle (BSA) (voir Données). Bien que les études de reproduction animale chez plusieurs espèces aient mis en évidence des effets nocifs pour le fœtus de l’artésunate administré par voie orale ou intraveineuse et d’autres médicaments de la classe des artémisinines, la pertinence clinique des données animales est incertaine.
Le risque de fond estimé de fausse couche et de décès maternel et fœtal pour la population indiquée est plus élevé que celui de la population générale. Le risque de fond estimé d’anomalies congénitales majeures pour la population indiquée est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de fond d’anomalies congénitales, de perte ou d’autres résultats indésirables. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 % à 4 % et de 15 % à 20 %, respectivement.
Il existe une étude de sécurité de la grossesse pour l’Artésunate pour injection. Si l’Artésunate pour injection est administré pendant la grossesse, les professionnels de santé doivent signaler l’exposition à l’Artésunate pour injection en contactant Amivas LLC au 1-855-526-4827 (1-855-5AMIVAS) ou www.amivas.com/our-products.
Considérations cliniques
Risque maternel et/ou embryonnaire/fœtal associé à la maladie
Le paludisme pendant la grossesse augmente le risque d’issues défavorables de la grossesse, y compris l’anémie maternelle, le paludisme grave, l’avortement spontané, la mortinaissance, l’accouchement prématuré, le faible poids de naissance, le retard de croissance intra-utérin, le paludisme congénital et la mortalité maternelle et néonatale.
Données
Données humaines
Rapports sur l’utilisation au premier trimestre de l’artésunate intraveineux, essais comparatifs randomisés publiés, des études d’observation et des études de cohorte chez plus de 1300 femmes exposées à l’artésunate oral et à d’autres médicaments de la classe des artémisinines (par diverses voies d’administration) au cours du premier trimestre de la grossesse et chez plus de 6500 femmes exposées à l’artésunate oral ou à d’autres médicaments de la classe des artémisinines (par diverses voies d’administration) au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse n’ont pas mis en évidence une augmentation des malformations congénitales majeures, des fausses couches ou des issues maternelles ou ftales indésirables. La biodisponibilité de l’artésunate intraveineux devrait être significativement plus élevée que celle de l’artésunate oral. Les études épidémiologiques publiées présentent d’importantes limites méthodologiques qui entravent l’interprétation des données, notamment l’incapacité à contrôler les facteurs de confusion tels que la gravité de l’infection palustre, les autres maladies maternelles sous-jacentes, l’utilisation par la mère de médicaments concomitants, et l’absence d’informations sur la voie d’administration, la dose et la durée d’utilisation.
Données animales
Des rates gestantes auxquelles on a administré une dose unique d’artésunate par voie intraveineuse à 1,5 mg/kg (environ 0,1 fois la dose clinique basée sur des comparaisons de BSA) au début de l’organogenèse, le jour de gestation (GD) 11, ont subi une perte post-implantation complète. Une étude de bilan massique menée chez des rates gravides ayant reçu une dose unique de 5 mg/kg de 14C-artesunate par voie intraveineuse au GD 11 (correspondant à 0,3 fois la dose clinique recommandée sur la base de comparaisons de BSA) a montré une distribution de l’artésunate radiomarqué (environ 7 % de la radioactivité détectée) dans les tissus fœto-placentaires.
Des rates enceintes ayant reçu par voie orale pendant l’organogenèse (GD 6 à 17) 6, 10 et 16,7 mg/kg/jour d’artésunate (environ 0,4 à 1 fois la dose clinique basée sur des comparaisons de BSA) ont montré des pertes post-implantation dose-dépendantes, les fœtus survivants présentant des anomalies cardiovasculaires (anomalies septales ventriculaires, origine anormale de l’artère sous-clavière) et squelettiques (par ex, scapulae, humeri, fémurs et fibulae courbés et/ou raccourcis) en l’absence de toxicité maternelle. L’administration par voie orale de doses de 5, 7 et 12 mg/kg/jour d’artésunate à des lapines gravides pendant l’organogenèse (du 7e au 19e jour de gestation) (soit 0,7 à 1,6 fois la dose clinique basée sur des comparaisons de la surface corporelle) a entraîné des malformations cardiovasculaires (anomalies septales ventriculaires, origine anormale de l’artère sous-clavière), squelettiques (p. ex, sternèbres fendues, côtes raccourcies et/ou déplacées) et cérébrales (ventricules dilatés, absence de protons) en l’absence de toxicité maternelle. De plus, l’administration d’artésunate à 12 mg/kg/jour à des lapines gravides pendant l’organogenèse a entraîné des avortements et des pertes post-implantatoires. L’administration orale d’artésunate à des singes cynomolgus gravides au cours de l’organogenèse (GD 20 à GD 50) à la dose de 12 mg/kg/jour (environ 1,6 fois la dose clinique basée sur des comparaisons de BSA) a entraîné une augmentation de la mort embryonnaire avec des malformations squelettiques (c’est-à-dire, diminution de la longueur absolue du cubitus) observées chez les fœtus survivants.
Lactation
Résumé des risques
Le DHA, un métabolite de l’artésunate, est présent dans le lait maternel. Il n’existe pas de données sur les effets de l’artésunate ou du DHA sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. Les avantages de l’allaitement en termes de développement et de santé doivent être pris en compte ainsi que le besoin clinique de la mère pour l’Artésunate pour injection et tout effet indésirable potentiel de l’Artésunate pour injection ou de l’affection maternelle sous-jacente sur l’enfant allaité.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de l’Artésunate pour injection pour le traitement du paludisme grave ont été établies chez les patients pédiatriques. L’utilisation de l’Artésunate pour injection dans cette indication est soutenue par des données provenant d’études adéquates et bien contrôlées chez les adultes et les patients pédiatriques, avec des données supplémentaires de pharmacocinétique et de sécurité chez les patients pédiatriques âgés de 6 mois et plus .
Pour les patients pédiatriques âgés de moins de 6 mois, une approche d’extrapolation pharmacocinétique (PK) utilisant la modélisation et la simulation a indiqué une AUC du DHA à l’état d’équilibre PK prédite comparable ou supérieure entre ce groupe d’âge et les enfants plus âgés ou les adultes au schéma posologique recommandé de 2,4 mg/kg d’Artésunate pour injection. Aucun problème de sécurité notable n’a été identifié dans les données limitées publiées sur la sécurité et les résultats de l’Artésunate pour injection chez les enfants de moins de 6 mois atteints de paludisme grave. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour les patients pédiatriques, quel que soit leur âge ou leur poids corporel.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques d’Artésunate pour injection n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes.
Insuffisance rénale
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La plupart des patients atteints de paludisme grave présentent un certain degré d’insuffisance rénale associée. Aucun ajustement posologique spécifique n’est nécessaire pour les patients atteints d’insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. La plupart des patients atteints de paludisme grave présentent un certain degré d’insuffisance hépatique connexe. Aucun ajustement spécifique de la dose n’est nécessaire pour les patients atteints d’insuffisance hépatique.