VARSLER
Inkluderet som en del af afsnittet FORSORGSANVISNINGER.
FORSIGTIGELSER
Hæmolyse efter behandling
Post-artesunat forsinket hæmolyse er karakteriseret ved nedsat hæmoglobin med laboratoriebevis for hæmolyse (såsom nedsat haptoglobin og øget laktatdehydrogenase), der forekommer mindst 7 dage efter påbegyndelse af artesunatbehandling. Der er rapporteret tilfælde af hæmolytisk anæmi efter behandlingen, der er alvorlig nok til at kræve transfusion . Overvåg patienterne i 4 uger efter artesunatbehandling med Artesunat til injektion for tegn på hæmolytisk anæmi. Da en undergruppe af patienter med forsinket hæmolyse efter artesunatbehandling har tegn på immunmedieret hæmolyse, bør man overveje at udføre en direkte antiglobulintest for at afgøre, om behandling, f.eks. kortikosteroider, er nødvendig.
Hypersensitivitet
Hypersensitivitet over for artesunat, herunder tilfælde af anafylaksi, er blevet rapporteret under brug af parenteralt artesunat (herunder Artesunat til injektion) . Hvis hypotension, dyspnø, urticaria eller generaliseret udslæt opstår under administration af Artesunat til injektion, skal man overveje at afbryde administrationen af Artesunat til injektion og fortsætte behandlingen med et andet antimalarialægemiddel.
Embryo-føtal toksicitet hos dyr
Den omfattende erfaring med oral artesunat og andre lægemidler i artemisinin-klassen hos gravide kvinder har ikke identificeret en lægemiddelassocieret risiko for større fødselsdefekter, abort eller negative maternelle eller føtale resultater.
Dyre reproduktionsundersøgelser viser, at en enkelt intravenøs administration af artesunat til rotter tidligt i gestationen resulterer i embryoletalitet, og oral administration (ikke en godkendt administrationsvej) af artesunat til rotter, kaniner og aber inducerer en dosisafhængig stigning i embryoletalitet og fostermisdannelser. Den kliniske relevans af disse data er dog usikker .
Spålægning af behandling af alvorlig malaria under graviditet kan medføre alvorlig morbiditet og mortalitet for mor og foster .
Nonklinisk toksikologi
Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertilitet
Carcinogenese
Carcinogenicitetsundersøgelser er ikke blevet udført med artesunat.
Mutagenese
Artesunat var negativt i et in vitro bakterielt reverse mutationsassay, et in vitro kromosomaberrationsassay med kinesiske hamsterovarer og et in vivo mikronukleusassay med knoglemarv fra musen, når det blev administreret oralt. Den offentliggjorte litteratur viser imidlertid, at artesunat inducerede DNA-skader i humane lymfocytter og Hep2G leverceller i et Comet-assay og øgede mikronukleiedannelsen i humane lymfocytter. Den offentliggjorte litteratur viser også, at artesunat in vivo er positivt for dannelse af mikrokerner, men negativt for DNA-skader i perifere blodceller hos mus efter oral indgift. Der er ikke udført nogen in vivo genetisk toksikologiske undersøgelser med intravenøst administreret artesunat.
Fertilitet
Fertilitetsundersøgelser hos dyr er ikke udført med intravenøst administreret artesunat.
Ingen signifikante ændringer i reproduktionsorganer (dvs, grove, mikroskopiske eller histologiske læsioner eller organvægte) eller sædmotilitet, antal eller morfologi blev observeret hos rotter og hunde efter 28 dages gentagen dosering med intravenøst administreret artesunat. I den offentliggjorte litteratur viste rotter og mus, der fik indgivet oral eller intraperitoneal artesunat som en enkelt dosis eller gentagen dosering (3 dage til 6 uger), imidlertid histopatologiske ændringer af de seminiferiske tubuli og ændret spermatogenese (øget procentdel af unormale sædceller og/eller nedsat sædmotilitet og levedygtighed) ved doser fra ca. 0,2 til 1,3 gange den kliniske dosis baseret på BSA-sammenligninger. I betragtning af de modstridende resultater og i mangel af fertilitetsundersøgelse(r), der er udført med intravenøst administreret artesunat, er den kliniske relevans af dyredataene for den humane fertilitet usikker.
Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper
Graviditet
Risikoresumé
Der er alvorlige risici for moderen og fosteret forbundet med ubehandlet alvorlig malaria under graviditet; forsinkelse af behandling af alvorlig malaria under graviditet kan medføre alvorlig morbiditet og mortalitet for moderen og fosteret (se Kliniske overvejelser). Graviditetsresultater rapporteret fra en prospektiv overvågningsundersøgelse med intravenøs artesunat er utilstrækkelige til at identificere en lægemiddelassocieret risiko for større fødselsdefekter, abort eller fosterdød. Erfaringer med oral artesunat (ikke en godkendt indgiftsvej) og andre lægemidler i artemisinin-klassen (via forskellige indgiftsveje) hos gravide kvinder gennem flere årtier, baseret på offentliggjort litteratur fra randomiserede kontrollerede forsøg og kohortestudier, har ikke identificeret en lægemiddelassocieret risiko for større fødselsdefekter, abort eller negative maternelle eller føtale resultater (se Data).Biotilgængeligheden af oral artesunat forventes at være betydeligt lavere end intravenøs artesunat; derfor er den kliniske relevans af undersøgelser, der involverer oral eksponering for artesunat og andre lægemidler i artemisinin-klassen, usikker.
Dyre reproduktionsundersøgelser viser, at en enkelt intravenøs indgift af artesunat til rotter tidligt i gestationen resulterer i embryoletalitet. Oral indgift af artesunat under organogenese hos rotter, kaniner og aber inducerer en dosisafhængig stigning i embryoletalitet og fostermisdannelser (f.eks. kardiovaskulære, hjerne og/eller skelet) ved 0,3-1,6 gange den kliniske dosis baseret på sammenligninger af kropsoverfladeareal (BSA) (se Data). Selv om reproduktionsstudier på dyr i flere arter har påvist fosterskader fra oralt og intravenøst administreret artesunat og andre lægemidler i artemisinin-klassen, er den kliniske relevans af dyredataene usikker.
Den estimerede baggrundsrisiko for abort og moderens og fostrets død for den angivne population er højere end for den generelle befolkning. Den anslåede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter for den angivne population er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for fødselsdefekter, tab eller andre uønskede udfald. I den amerikanske almene befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 % til 4 % og 15 % til 20 %.
Der er en graviditetssikkerhedsundersøgelse for Artesunat til injektion. Hvis Artesunat til injektion administreres under graviditet, skal sundhedspersoner rapportere eksponering for Artesunat til injektion ved at kontakte Amivas LLC på 1-855-526-4827 (1-855-5AMIVAS) eller www.amivas.com/our-products.
Kliniske overvejelser
Sygdomsassocieret risiko for moder og/eller foster/foster
Malaria under graviditet øger risikoen for negative graviditetsudfald, herunder moderlig anæmi, alvorlig malaria, spontan abort, dødfødsel, for tidlig fødsel, lav fødselsvægt, intrauterin væksthæmning, medfødt malaria og moderlig og neonatal dødelighed.
Data
Data om mennesker
Rapporter om brug af intravenøst artesunat i første trimester, offentliggjorte randomiserede kontrolforsøg, observationsundersøgelser og kohortestudier hos over 1300 kvinder, der har været udsat for oral artesunat og andre lægemidler i artemisininklassen (via forskellige indgiftsveje) i første trimester af graviditeten, og over 6500 kvinder, der har været udsat for oral artesunat eller andre lægemidler i artemisininklassen (via forskellige indgiftsveje) i andet og tredje trimester af graviditeten, har ikke påvist en stigning i alvorlige fødselsdefekter, aborter eller negative resultater for moderen eller fosteret. Biotilgængeligheden af intravenøs artesunat forventes at være betydeligt højere end oral artesunat. Offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser har vigtige metodologiske begrænsninger, som vanskeliggør fortolkningen af dataene, herunder manglende mulighed for at kontrollere for forstyrrende faktorer såsom sværhedsgraden af malariainfektionen, andre underliggende sygdomme hos moderen, moderens brug af samtidig medicinering og manglende oplysninger om indgiftsvej, dosis og anvendelsestid.
Dyrsdata
Drætige rotter, der fik en enkelt dosis intravenøst artesunat på 1,5 mg/kg (ca. 0,1 gange den kliniske dosis baseret på BSA-sammenligninger) tidligt under organogenesen på gestationsdag (GD) 11, resulterede i fuldstændigt tab efter implantationen. En massebalanceundersøgelse udført på drægtige rotter, der fik en enkelt dosis på 5 mg/kg intravenøst 14C-artesunat på GD 11 (svarende til 0,3 gange den anbefalede kliniske dosis baseret på BSA-sammenligninger), viste fordeling af radioaktivt mærket artesunat (ca. 7 % af den påviste radioaktivitet) til føtal-placentalt væv.
Gravid rotter, der blev doseret oralt under organogenese (GD 6 til 17) med 6, 10 og 16,7 mg/kg/dag artesunat (ca. 0,4 til 1 gange den kliniske dosis baseret på BSA-sammenligninger) viste dosisafhængige tab efter implantation, med overlevende fostre, der udviste kardiovaskulære (ventrikelseptumdefekter, unormal oprindelse af arteria subclavia) og skeletmæssige (f.eks, bøjede og/eller forkortede scapulae, humeri, femur og fibulae) misdannelser i fravær af toksicitet hos moderen. Oral dosering i drægtige kaniner under organogenese (GD 7 til GD 19) med doser på 5, 7 og 12 mg/kg/dag artesunat (0,7 til 1,6 gange den kliniske dosis baseret på BSA-sammenligninger) resulterede i kardiovaskulære (ventrikelseptumdefekter, unormal oprindelse af arteria subclavia), skeletale (f.eks, spaltede brystben, forkortede og/eller forskudte ribben) og misdannelser i hjernen (udvidede ventrikler, manglende pons) i fravær af maternel toksicitet. Desuden resulterede indgift af artesunat på 12 mg/kg/dag til drægtige kaniner under organogenese i aborter og tab efter implantationen. Oral indgift af artesunat til drægtige cynomolgusaber under organogenese (GD 20 til GD 50) ved 12 mg/kg/dag (ca. 1,6 gange den kliniske dosis baseret på BSA-sammenligninger) resulterede i øget embryonaldød med skeletmisdannelser (dvs, fald i den absolutte længde af ulna) observeret hos de overlevende fostre.
Atmning
Risikoresumé
DHA, en metabolit af artesunat, er til stede i modermælk. Der er ingen data om virkningerne af artesunat eller DHA på det ammede spædbarn eller på mælkeproduktionen. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med moderens kliniske behov for Artesunat til injektion og eventuelle negative virkninger på det ammede barn af Artesunat til injektion eller af den underliggende moderlige tilstand.
Pædiatrisk brug
Sikkerheden og effektiviteten af Artesunat til injektion til behandling af svær malaria er blevet fastslået hos pædiatriske patienter. Anvendelse af Artesunat til injektion til denne indikation understøttes af dokumentation fra tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser hos voksne og pædiatriske patienter med yderligere farmakokinetiske og sikkerhedsmæssige data hos pædiatriske patienter i alderen 6 måneder og ældre .
For pædiatriske patienter under 6 måneder indikerede en farmakokinetisk (PK) ekstrapolationsmetode ved hjælp af modellering og simulering en sammenlignelig eller højere forudsagt PK steady-state AUC af DHA mellem denne aldersgruppe og ældre børn eller voksne ved det anbefalede doseringsregime på 2,4 mg/kg af Artesunat til injektion. Der blev ikke identificeret nogen bemærkelsesværdige sikkerhedsproblemer i de begrænsede offentliggjorte sikkerheds- og resultatdata for Artesunat til injektion hos pædiatriske patienter under 6 måneder med alvorlig malaria. Der er ingen dosisjustering nødvendig for pædiatriske patienter uanset alder eller kropsvægt.
Geriatrisk brug
Kliniske undersøgelser af Artesunat til injektion omfattede ikke et tilstrækkeligt antal patienter på 65 år og derover til at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre patienter.
Renal svækkelse
Der er ikke udført specifikke PK-undersøgelser hos patienter med nedsat nyrefunktion. De fleste patienter med svær malaria præsenterer sig med en vis grad af relateret nyreforringelse. Der er ikke behov for specifikke doseringsjusteringer til patienter med nedsat nyrefunktion.
Hepatisk svækkelse
Der er ikke udført specifikke PK-undersøgelser hos patienter med nedsat leverfunktion. De fleste patienter med svær malaria præsenterer sig med en vis grad af relateret hepatisk nedsat funktionsevne. Der er ikke behov for specifikke dosisjusteringer til patienter med nedsat leverfunktion.