El tratamiento con el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) escitalopram reduce los niveles de amiloide-beta-42 (Aβ42) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de adultos mayores cognitivamente normales, lo que sugiere un posible papel de estos fármacos en la prevención de la enfermedad de Alzheimer (EA), afirman los investigadores.
Sin embargo, queda por ver si la reducción «relativamente modesta» del Aβ42 en el LCR se traducirá en un beneficio clínico, reconocen.
La doctora Yvette Sheline
«Vemos dos formas potenciales de avanzar en este campo», dijo a Medscape Medical News la doctora Yvette Sheline, de la Universidad de Pensilvania (Filadelfia). «Una es aumentar el efecto del fármaco encontrando una molécula que se una más específicamente a los receptores que inducen la reducción de beta amiloide», dijo.
«La otra vía sería combinarla con otro fármaco eficaz y obtener así reducciones aditivas del amiloide. Por ejemplo, es posible que la combinación con un fármaco antiamiloide, como un anticuerpo, pueda aumentar la potencia», añadió.
El estudio se publicó en línea el 10 de septiembre en Neurology.
En estudios retrospectivos, en los individuos que tenían un historial de tratamiento con ISRS, se produjo una reducción significativa de la unión de la placa amiloide, como se evidenció en la tomografía de emisión de positrones.
Además, los estudios en ratones han demostrado que los ISRS aumentan la alfa-secretasa, que provoca la escisión de la proteína precursora del amiloide, lo que da lugar a menos amiloide.
En el estudio actual, Sheline y sus colegas examinaron los efectos del escitalopram en 114 adultos cognitivamente normales de 50 años o más.
Utilizaron la punción lumbar para determinar los niveles de Aβ42 en el LCR antes y después de que los pacientes recibieran escitalopram 20 mg/día durante 2 u 8 semanas o 30 mg/día durante 8 semanas. Los participantes de control recibieron placebo.
Cuando se evaluaron conjuntamente los dos regímenes de dosis, hubo una reducción global significativa de 9,4% de punto porcentual más en el LCR Aβ42 en los pacientes tratados con escitalopram en comparación con los pacientes tratados con placebo (P < .001; IC del 95%, 4.9% a 14,2%; d de Cohen = 0,81).
El estado inicial positivo de amiloide-beta (niveles de Aβ42 en LCR <250 pg/mL) se correlacionó con una menor reducción de Aβ42 (P = 0,006; IC del 95%, -16,7% a -0,5%; d = -0,52) en comparación con el estado inicial negativo de amiloide (niveles de Aβ42 en LCR >250 pg/mL).
«El desarrollo de enfoques terapéuticos seguros y eficaces que puedan reducir los niveles de Aβ, incluso modestamente, podría prevenir la acumulación patológica de amiloide y la subsiguiente cascada de daño neuronal que podría prevenir o ralentizar la progresión hacia la EA sintomática», concluyen los investigadores.
El impacto clínico aún no está claro
Alcanzado para comentar, Vijay K. Ramanan, MD, PhD, Departamento de Neurología, Clínica Mayo, Rochester, Minnesota, señaló que algunas publicaciones de sistemas modelo y estudios en humanos, incluido el estudio actual, indican que los ISRS pueden afectar a la fisiopatología amiloide y tener el potencial de influir en los mecanismos subyacentes de la enfermedad.
Sin embargo, añadió, «aún no está claro qué puede significar una modesta disminución del amiloide en el LCR en este contexto para los niveles de amiloide a largo plazo en el parénquima cerebral o, para el caso, para otros biomarcadores de la EA y resultados clínicos relevantes.»
Ramanan señaló que los nuevos medicamentos diseñados para reducir el amiloide del parénquima cerebral han sido muy eficaces, y que si dicha reducción puede resultar en un beneficio sustancial y clínicamente significativo para los pacientes «sigue siendo una cuestión complicada».»
También comentó para Medscape Medical News, Constantine G. Lyketsos, MD, profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento, Johns Hopkins Medicine, Baltimore, Maryland, describió el estudio como «importante»
«En el contexto más amplio, nosotros y muchos otros hemos demostrado de forma bastante concluyente que muchas personas que llegan a padecer demencia desarrollan síntomas atípicos relacionados con el estado de ánimo, como la irritabilidad y los cambios de personalidad, años antes de desarrollar los síntomas de memoria», dijo.
«La opinión es que estos síntomas parecidos al estado de ánimo son un reflejo del Alzheimer subyacente que comienza con síntomas del estado de ánimo y luego progresa a síntomas de la memoria. Y cada vez hay más pruebas de que el escitalopram y otros medicamentos de esta clase alivian estos síntomas del estado de ánimo, que no son típicos de la depresión», añadió Lyketsos.
Esta nueva investigación «refuerza la opinión de que no sólo podríamos ser capaces de mejorar los síntomas del estado de ánimo, sino que estos medicamentos podrían aliviar la biología amiloide subyacente, siendo por tanto una verdadera forma de prevenir la pérdida de memoria y la demencia. Eso no se había demostrado hasta este trabajo, que es muy importante».
El estudio no recibió financiación. Sheline, Ramanan y Lyketsos no han revelado ninguna relación financiera relevante.
Neurología. Publicado en línea el 10 de septiembre de 2020. Resumen
Para más noticias de Medscape Neurology, únase a nosotros en Facebook y Twitter.