VAROITUKSET
Sisältyy osana VAROITUKSET-osiota.
VAROITUKSET
Hoidon jälkeinen hemolyysi
Artesunaattihoidon jälkeiselle viivästyneelle hemolyysille on ominaista hemoglobiinin väheneminen, johon liittyy laboratorionäytteitä hemolyysistä (kuten alentunut haptoglobiini ja suurentunut laktaattidehydrogenaasi), jotka ilmenevät vähintään 7 vuorokauden kuluttua artesunaattihoidon aloittamisesta. On raportoitu tapauksia, joissa hoidon jälkeinen hemolyyttinen anemia on ollut niin vakava, että verensiirtoa on tarvittu. Seuraa potilaita 4 viikon ajan Artesunate for Injection -injektiohoidon jälkeen hemolyyttisen anemian merkkien varalta. Koska osajoukolla potilaista, joilla on viivästynyt hemolyysi artesunaattihoidon jälkeen, on näyttöä immuunivälitteisestä hemolyysistä, harkitse suoran antiglobuliinikokeen tekemistä sen määrittämiseksi, onko hoito, esim. kortikosteroidit, tarpeen.
yliherkkyys
Parenteraalisen artesunaatin (mukaan lukien injektionesteisiin käytettävä artesunaatti) käytön aikana on raportoitu artesunaatille yliherkkyyttä, mukaan lukien tapauksia, joissa on esiintynyt anafylaksiaa . Jos hypotensiota, hengenahdistusta, nokkosihottumaa tai yleistynyttä ihottumaa esiintyy Artesunate for Injection -injektion antamisen aikana, harkitse Artesunate for Injection -injektion antamisen lopettamista ja jatka hoitoa toisella malarialääkkeellä.
Embryosikiötoksisuus eläimillä
Laajat kokemukset suun kautta otettavasta artesunaatista ja muista artemisiini-luokan lääkkeistä raskaana olevilla naisilla eivät ole osoittaneet lääkkeeseen liittyvää suurten synnynnäisten epämuodostumien, keskenmenon tai epäsuotuisien äitiys- tai sikiötulosten riskiä.
Eläinten lisääntymistutkimukset osoittavat, että artesunaatin suonensisäinen kerta-annos rotille raskauden alkuvaiheessa johtaa alkion kuolleisuuteen ja artesunaatin oraalinen anto (ei hyväksytty antoreitti) rotille, kaneille ja apinoille aiheuttaa annosriippuvaisen alkion kuolleisuuden ja sikiön epämuodostumien lisääntymisen. Näiden tietojen kliininen merkitys on kuitenkin epävarma.
Vaikean malarian hoidon lykkääminen raskauden aikana voi aiheuttaa vakavaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta äidille ja sikiölle.
Ei-kliininen toksikologia
Karsinogeneesi, mutageneesi, hedelmällisyyden heikentyminen
Karsinogeneesi
Artesunaatilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.
Mutageenisuus
Artesunaatti oli negatiivinen in vitro bakteerien käänteismutaatiomäärityksessä, in vitro kiinalaisen hamsterin munasarjojen kromosomipoikkeavuuksien määrityksessä ja in vivo hiiren luuytimen mikronukleusmäärityksessä, kun sitä annettiin suun kautta. Julkaistun kirjallisuuden mukaan artesunaatti kuitenkin aiheutti DNA-vaurioita ihmisen lymfosyyteissä ja Hep2G-maksasoluissa Comet-määrityksessä ja lisäsi mikrotumien muodostumista ihmisen lymfosyyteissä. Julkaistu kirjallisuus osoittaa myös, että in vivo artesunaatti on positiivinen mikrotumien muodostumisen suhteen mutta negatiivinen DNA-vaurion suhteen perifeerisissä verisoluissa hiirillä suun kautta annettuna. Laskimonsisäisesti annetulla artesunaatilla ei ole tehty in vivo geneettisiä toksikologisia tutkimuksia.
Fertiliteetti
Sisäisesti annetulla artesunaatilla ei ole tehty hedelmällisyystutkimuksia eläimillä.
Sukupuolielimissä ei ole tapahtunut merkittäviä muutoksia (esim, bruttomaisia, mikroskooppisia tai histologisia vaurioita tai elinten painoja) tai siittiöiden liikkuvuutta, lukumäärää tai morfologiaa havaittiin rotilla ja koirilla sen jälkeen, kun artesunaattia annettiin 28 päivän ajan toistuvasti suonensisäisesti. Julkaistussa kirjallisuudessa rotilla ja hiirillä, joille annettiin artesunaattia suun kautta tai vatsan sisäisesti kerta-annoksena tai toistuvana annosteluna (3 päivästä 6 viikkoon), havaittiin kuitenkin siementiehyiden histopatologisia muutoksia ja muuttunutta spermatogeneesiä (epänormaalien siittiöiden lisääntynyt prosenttiosuus ja/tai heikentynyt siittiöiden motiliteetti ja elinkelpoisuus) annoksilla, joiden vaihteluväli vaihteli noin 0,2-1,3-kertaisesta kliiniseen annostukseen perustuviin BSA-vertailuihin verrattuna. Ottaen huomioon ristiriitaiset havainnot ja koska suonensisäisesti annetulla artesunaatilla tehtyjä hedelmällisyystutkimuksia ei ole tehty, eläimistä saatujen tietojen kliininen merkitys ihmisen hedelmällisyyteen on epävarma.
Käyttö erityisryhmissä
Raskaus
Riskien yhteenveto
Hoitamattomaan vaikeaan malariaan raskauden aikana liittyy vakavia riskejä äidille ja sikiölle; vaikean malarian hoidon lykkääminen raskauden aikana voi johtaa vakavaan sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen äidille ja sikiölle (ks. kohta Kliiniset näkökohdat). Laskimonsisäisesti annettavalla artesunaatilla tehdyssä prospektiivisessa seurantatutkimuksessa raportoidut raskaustulokset eivät riitä osoittamaan lääkkeeseen liittyvää suurten synnynnäisten epämuodostumien, keskenmenon tai sikiökuoleman riskiä. Satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista ja kohorttitutkimuksista julkaistun kirjallisuuden perusteella useiden vuosikymmenten aikana saadut kokemukset suun kautta annettavasta artesunaatista (ei hyväksytty antoreitti) ja muista artemisiini-luokan lääkkeistä (eri antoreittien kautta) raskaana olevilla naisilla eivät ole osoittaneet, että lääkkeisiin liittyisi suurten synnynnäisten epämuodostumien, keskenmenon tai haitallisten äitiys- tai sikiötulosten riski (ks. kohta Tiedot).Suun kautta annettavan artesunaatin biologisen hyötyosuuden odotetaan olevan huomattavasti alhaisempi kuin laskimonsisäisesti annettavan artesunaatin; siksi niiden tutkimusten kliininen merkitys, jotka koskevat suun kautta tapahtuvaa altistumista artesunaatille ja muille artemisiini-luokan lääkeaineille, on epävarma.
Tutkimukset eläimillä tehdyistä reproduktiotutkimuksista osoittavat, että yksittäinen laskimonsisäinen artesunaatin anto rotille varhaisessa vaiheessa tiineyttä johtaa alkion kuolleisuuteen. Artesunaatin oraalinen anto organogeneesin aikana rotilla, kaneilla ja apinoilla aiheuttaa annosriippuvaisen alkion kuolleisuuden ja sikiön epämuodostumien (esim. sydän- ja verenkiertoelimistön, aivojen ja/tai luuston) lisääntymisen 0,3-1,6-kertaisella annoksella kliiniseen annokseen nähden kehon pinta-alan (BSA) vertailun perusteella (ks. tiedot). Vaikka useilla eläinlajeilla tehdyissä eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa on osoitettu oraalisesti ja suonensisäisesti annostellun artesunaatin ja muiden artemisiini-luokan lääkkeiden aiheuttamia haittoja sikiölle, eläimillä saatujen tietojen kliininen merkitys on epävarma.
Arvioitu keskenmenon sekä äidin ja sikiön kuoleman taustariski ilmoitetussa populaatiossa on korkeampi kuin väestössä yleensä. Merkittävien synnynnäisten epämuodostumien arvioitu taustariski ei ole tiedossa. Kaikissa raskauksissa on synnynnäisten epämuodostumien, menetyksen tai muiden haittavaikutusten taustariski. Yhdysvaltain yleisväestössä suurten synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenon arvioitu taustariski kliinisesti todetuissa raskauksissa on 2-4 % ja 15-20 %.
Artesunate for Injection -valmisteelle on tehty raskausturvallisuustutkimus. Jos Artesunate for Injection -valmistetta annetaan raskauden aikana, terveydenhuollon tarjoajien on ilmoitettava Artesunate for Injection -altistuksesta ottamalla yhteyttä Amivas LLC:hen numeroon 1-855-526-4827 (1-855-5AMIVAS) tai www.amivas.com/our-products.
Kliinisiä näkökohtia
Sairauteen liittyvä äidin ja/tai alkion/sikiön riski
Malaria raskauden aikana lisää raskauden haitallisten lopputulosten riskiä, mukaan lukien äidin anemia, vakava malaria, spontaani abortti, kuolleena syntyminen, ennenaikainen synnytys, alhainen syntymäpaino, kohdunsisäinen kasvun hidastuminen, synnynnäinen malaria sekä äitiys- ja vastasyntyneiden kuolleisuus.
Data
Human Data
Raportit laskimonsisäisen artesunaatin käytöstä ensimmäisellä raskauskolmanneksella, julkaistut satunnaistetut kontrollitutkimukset, havainnointitutkimukset ja kohorttitutkimukset yli 1300 naisella, jotka altistuivat suun kautta annettavalle artesunaatille tai muille artemisiiniluokan lääkkeille (eri antoreittien kautta) raskauden ensimmäisellä kolmanneksella, ja yli 6500 naisella, jotka altistuivat suun kautta annettavalle artesunaatille tai muille artemisiiniluokan lääkkeille (eri antoreittien kautta) raskauden toisella ja kolmannella kolmanneksella, eivät ole osoittaneet suurten synnynnäisten epämuodostumien, keskenmenon tai haitallisten äitiys- tai sikiövaurioiden lisääntymistä. Laskimonsisäisen artesunaatin biologisen hyötyosuuden odotetaan olevan huomattavasti suurempi kuin suun kautta annettavan artesunaatin. Julkaistuihin epidemiologisiin tutkimuksiin liittyy merkittäviä metodologisia rajoituksia, jotka haittaavat tietojen tulkintaa, mukaan lukien kyvyttömyys kontrolloida sekoittavia tekijöitä, kuten malariainfektion vakavuutta, muita äidin perussairauksia, äidin samanaikaisten lääkkeiden käyttöä sekä puuttuvat tiedot antoreitistä, annoksesta ja käytön kestosta.
Tiedot eläimistä
Raskaana oleville rotille annettiin kerta-annos laskimonsisäistä artesunaattia 1,5 mg/kg (noin 0,1-kertainen kliiniseen annokseen verrattuna BSA-vertailujen perusteella) organogeneesin alkuvaiheessa tiineyspäivänä (GD) 11, mikä johti täydelliseen istutuksen jälkeiseen menetykseen. Massatasapainotutkimus, joka tehtiin tiineillä rotilla, joille annettiin kerta-annoksena 5 mg/kg laskimonsisäistä 14C-artesunaattia GD 11:ntenä päivänä (vastaa 0,3 kertaa suositeltua kliinistä annosta BSA-vertailujen perusteella), osoitti, että radioleimattu artesunaatti (noin 7 % havaitusta radioaktiivisuudesta) jakautui sikiö- ja istukkakudoksiin.
Raskaana olevilla rotilla, joille annosteltiin oraalisesti organogeneesin aikana (GD 6-17) 6, 10 ja 16,7 mg/kg/vrk artesunaattia (noin 0,4-1-kertainen kliininen annos BSA-vertailujen perusteella), ilmeni annosriippuvaisia implantaation jälkeisiä menetyksiä, ja eloonjääneillä sikiöillä esiintyi sydän- ja verisuonitauteja (kammioväliseinän vika, epänormaali solisvaltimon alkuperä) ja luustotauteja (esim, taipuneet ja/tai lyhentyneet lapaluut, olkavarret, reisiluut ja reisiluut) epämuodostumia ilman äidin toksisuutta. Suun kautta annostelu tiineille kaneille organogeneesin aikana (GD 7 – GD 19) annoksilla 5, 7 ja 12 mg/kg/vrk artesunaattia (0,7-1,6-kertainen kliininen annos BSA-vertailujen perusteella) johti kardiovaskulaarisiin (kammioväliseinän defektit, epänormaali solisvaltimon alku), luustoon liittyviin (esim, halkiot, lyhentyneet ja/tai siirtyneet kylkiluut) ja aivojen epämuodostumat (laajentuneet kammiot, pons puuttuu) ilman äidin toksisuutta. Lisäksi artesunaatin antaminen 12 mg/kg/vrk tiineille kaneille organogeneesin aikana johti abortteihin ja postimplantaatiokatoihin. Artesunaatin oraalinen anto tiineille cynomolgus-apinoille organogeneesin aikana (GD 20 – GD 50) annoksella 12 mg/kg/vrk (noin 1,6-kertainen kliiniseen annokseen verrattuna BSA-vertailujen perusteella) johti lisääntyneeseen alkion kuolemaan, johon liittyi luuston epämuodostumia (esim, kyynärluun absoluuttisen pituuden vähenemistä) havaittiin eloonjääneillä sikiöillä.
Laktointi
Riskin yhteenveto
DHA:ta, artesunaatin metaboliittia, esiintyy ihmismaidossa. Artesunaatin tai DHA:n vaikutuksista imetettävään lapseen tai maidontuotantoon ei ole tietoja. Imetyksen kehitys- ja terveyshyödyt on otettava huomioon yhdessä äidin kliinisen Artesunate for Injection -tarpeen ja mahdollisten Artesunate for Injection -valmisteen tai äidin perussairauden aiheuttamien haitallisten vaikutusten kanssa imettävälle lapselle.
Pediatrinen käyttö
Artesunate for Injection -tuotteen turvallisuus ja teho vaikean malarian hoidossa on todettu pediatrisilla potilailla. Artesunaatti-injektionesteen käyttöä tässä käyttöaiheessa tukee aikuisilla ja lapsipotilailla tehdyistä riittävistä ja hyvin kontrolloiduista tutkimuksista saatu näyttö, johon on lisätty farmakokineettisiä ja turvallisuustietoja 6 kuukauden ikäisillä ja sitä vanhemmilla lapsipotilailla .
Alle 6 kuukauden ikäisten lapsipotilaiden osalta farmakokineettinen (PK) ekstrapolointimenetelmä, jossa käytettiin mallintamista ja simulointia, osoitti, että tämän ikäryhmän ja vanhempien lasten tai aikuisten välillä on vertailukelpoinen tai korkeampi ennustettu DHA:n vakaan tilan PK AUC-arvo suositellulla 2,4 mg/kg:n ruiskeannoksella. Artesunaatti-injektionesteen vähäisissä julkaistuissa turvallisuus- ja lopputulostiedoissa ei havaittu merkittäviä turvallisuusongelmia alle 6 kuukauden ikäisillä lapsipotilailla, joilla on vaikea malaria. Annoksen mukauttaminen ei ole tarpeen lapsipotilailla iästä tai ruumiinpainosta riippumatta.
Geriatrinen käyttö
Kliinisissä Artesunate for Injection -tutkimuksissa ei ollut mukana riittävästi 65-vuotiaita ja sitä vanhempia potilaita, jotta olisi voitu määrittää, reagoivatko he eri tavalla kuin nuoremmat potilaat.
Munuaisten vajaatoiminta
Spesifisiä PK-tutkimuksia potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, ei ole suoritettu. Useimmilla vaikeaa malariaa sairastavilla potilailla on jonkinasteinen siihen liittyvä munuaisten vajaatoiminta. Munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei tarvita erityisiä annostuksen muutoksia.
Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty erityisiä PK-tutkimuksia. Useimmilla vaikeaa malariaa sairastavilla potilailla on jonkinasteinen siihen liittyvä maksan vajaatoiminta. Maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei tarvita erityisiä annosmuutoksia.