CASE REPORT
En février 1998, une femme de 46 ans ayant des antécédents médicaux d’hypertension artérielle et d’hystérectomie en raison d’un myome a commencé à se plaindre d’oublis. Un syndrome dépressif a été diagnostiqué et des antidépresseurs ont été prescrits. Lors d’un vol vers la Turquie à la fin du mois de mars 1998, la patiente a développé un état confusionnel aigu. Elle a été référée le jour même à un hôpital de Manavgat, en Turquie, où le diagnostic « accident vasculaire cérébral et crise hypertensive » a été posé.
Une admission au service médical d’un hôpital allemand a suivi. La procédure de diagnostic comprenait une tomodensitométrie cérébrale, des analyses de laboratoire sanguines de routine, un ECG, une radiographie pulmonaire et une échographie de l’abdomen, du cœur et des artères extracrâniennes. Ces investigations étaient toutes normales.
En avril 1998, la patiente a été adressée à un service neurologique. A son admission, elle était désorientée. Elle ne se souvenait pas de son voyage en Turquie et n’avait que des souvenirs flous de son séjour à l’hôpital dans sa ville natale. Son symptôme le plus marquant était une amnésie antérograde sévère. L’examen neurologique était sans particularité.
Les résultats de laboratoire étaient les suivants : les tests sanguins et chimiques de routine, y compris la protéine C réactive, la vitamine B-12 et l’acide folique étaient normaux. Les taux de TSH et d’hormones thyroïdiennes étaient dans la fourchette normale. Le dépistage des auto-anticorps (ANA, ENA, AMA, ds-DNA) et l’électrophorèse immunitaire étaient également normaux. Les marqueurs tumoraux (CEA, CA 15-3, MCA) étaient dans les limites de la normale. Le LCR a montré une pléiocytose lymphocytaire et monocytaire légère (9/mm3) sans cellules anormales ; les protéines totales étaient de 49 mg/dl, les IgG de 3,4 mg/dl et le glucose de 58 mg/dl ; les bandes oligoclonales étaient positives. La recherche d’anticorps dans le sang et le LCR pour Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Bartonella henselae, VIH1/HIV2, HSV1/HSV2, virus varicelle-zona et bornavirus était négative. Les tests pour les anticorps paranéoplasiques classiques dans le sérum et le LCR étaient négatifs et comprenaient les anticorps anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-amphiphysine, anti-CV2 (Dr Honnorat, Lyon, France) et anti-Ma- (Dr Dalmau, Little Rock, Arkansas, USA). Cependant, le sérum et le LCR contenaient un titre élevé d’anticorps IgG anti-neuronaux (point final de dilution du sérum par immunofluorescence, >1/30 000 ; LCR, >1/5000). Par immunohistochimie sur cerveau de rat adulte (voir Antoine et al, 1995 pour les méthodes5), le cytoplasme et les processus des neurones situés dans la couche granulaire du gyrus denté étaient fortement marqués par les IgG (fig 1A), de même que l’aire CA1 du système limbique et les neurones catécholaminergiques du tronc cérébral. Une coloration plus faible de quelques neurones a également été observée dans le cortex, le striatum et le thalamus. Les sections cérébelleuses n’ont pas exprimé l’antigène. Par analyse western blot d’extraits de protéines de cerveau de rat, l’IgG du patient a reconnu une bande de 40 kDa différente des protéines Hu et Ma (fig 2). Cet antigène était spécifique du cerveau, car le poumon, le rein, le foie, le testicule, la rate et le muscle étaient négatifs par western blot. L’expression de l’antigène dans les échantillons tumoraux a été étudiée sur des coupes de paraffine d’une métastase de ganglion lymphatique après biotinylation de l’IgG du patient selon une technique précédemment décrite6 (fig 1B/C). Cet anticorps nouvellement décrit semble être très rare, car nous n’avons trouvé qu’un seul cas parmi plus de 200 sérums de patients présentant différents types de syndromes neurologiques paranéoplasiques.
(A) Section d’hippocampe de rat immunomarquée avec le sérum du patient. Le cytoplasme et les processus des cellules de la partie interne de la couche granulaire du gyrus denté sont fortement marqués par les IgG du patient. (B) Coupe de paraffine d’une métastase d’un ganglion lymphatique d’un patient, incubée avec une IgG biotinylée provenant du sérum du patient. Tout le cytoplasme des cellules tumorales est marqué de façon diffuse par les IgG du patient. (C) Coupe de paraffine d’une métastase de ganglion lymphatique du patient incubée avec des IgG biotinylées provenant d’un sérum témoin. Aucune coloration particulière n’a été observée.
(A) Immunoblot d’extraits de protéines de cerveau de rat sondés avec le sérum du patient (Pt), qui a reconnu spécifiquement une bande de 40 kDa ; et avec un sérum anti-Hu (Hu) reconnaissant les trois bandes typiques des protéines Hu. La bande du patient a le même poids moléculaire que la bande supérieure de Hu. Cependant, cette protéine est différente de Hu, car le sérum du patient ne reconnaît pas la protéine recombinante HuD (panneau B). (B) Immunoblot d’extraits de la protéine recombinante HuD (aimablement fournis par le Dr Dalmau, Little Rock, Arkansas, USA) sondés avec le sérum du patient (Pt), qui ne reconnaît pas cette protéine, et avec un sérum anti-Hu (Hu), qui reconnaît la protéine HuD.
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau en avril 1998 était sans particularité (T1, T2, rehaussé de gadolinium). Une étude de suivi en juin 1998 a montré des altérations du signal hyperintense sans renforcement (T2, FLAIR) dans les hippocampes, les corps amygdaliens, les parties postérieures des thalamis et le cortex cingulaire, plus à gauche qu’à droite. De multiples enregistrements EEG effectués entre avril et mai 1998 ont révélé de manière incohérente une activité bitemporale à ondes lentes et aiguës. Le traitement anticonvulsivant (valproate 1000 mg/jour) était sans effet clinique. Le patient n’a pas reçu de traitement immunomodulateur.
La mammographie de mai 1998 a montré de multiples microcalcifications dans le quadrant supérieur externe et la zone périmamillaire latérale du sein droit, suspectes de carcinome. En juin 1998, la patiente a subi une intervention chirurgicale (mastectomie droite et dissection axillaire), suivie d’une chimiothérapie (épirubicine, cyclophosphamide). La tumeur a été stadifiée en pT1c, N1, M0, G3 ; le diagnostic histopathologique était un carcinome multicentrique avec des parties de carcinome lobulaire invasif et de carcinome canalaire peu différencié.
Jusqu’au dernier suivi en juillet 2002, il n’y avait aucun signe de progression tumorale ou de métastase. La patiente souffrait toujours d’un syndrome amnésique sévère sans amélioration dans le temps. Elle vivait à son domicile mais n’était pas en mesure de mener une vie indépendante
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