WARNINGS
Az óvintézkedések szakasz részeként szerepel.
FIGYELMEZTETÉSEK
Kezelést követő hemolízis
Az artesunát utáni késleltetett hemolízist az artesunát-kezelés megkezdése után legalább 7 nappal jelentkező, a hemolízis laboratóriumi bizonyítékával (pl. csökkent haptoglobin és emelkedett laktát-dehidrogenáz) járó csökkent hemoglobinszint jellemzi. A kezelés utáni hemolitikus anémia olyan súlyos eseteiről számoltak be, amelyek transzfúziót igényeltek. Az artesunát injekciós Artesunate for Injection kezelés után 4 hétig ellenőrizni kell a betegeket a hemolitikus anémia jelei miatt. Mivel az artesunát-kezelés után késleltetett hemolízisben szenvedő betegek egy részhalmazánál immunmediált hemolízisre utaló jelek vannak, fontolja meg a direkt antiglobulin teszt elvégzését annak megállapítására, hogy szükséges-e terápia, pl. kortikoszteroidok.
Túlérzékenység
A parenterális artesunát (beleértve az Artesunate for Injection-t is) alkalmazása során artesunáttal szembeni túlérzékenységről, beleértve anafilaxia eseteit is, számoltak be . Ha az Artesunate for Injection alkalmazása során hipotenzió, nehézlégzés, csalánkiütés vagy generalizált kiütés jelentkezik, fontolja meg az Artesunate for Injection alkalmazásának abbahagyását és a terápia folytatását egy másik maláriaellenes gyógyszerrel.
Embrio-magzati toxicitás állatokon
A szájon át szedhető artesunáttal és más artemizinin osztályba tartozó gyógyszerekkel kapcsolatos kiterjedt tapasztalatok terhes nőknél nem azonosították a súlyos születési rendellenességek, vetélés vagy káros anyai vagy magzati eredmények gyógyszerrel összefüggő kockázatát.
Az állatok reprodukciójával kapcsolatos vizsgálatok azt mutatják, hogy az artesunát egyszeri intravénás beadása patkányoknak a vemhesség korai szakaszában embrioletalitáshoz vezet, és az artesunát orális beadása (nem engedélyezett beadási mód) patkányokon, nyulakon és majmokon az embrioletalitás és a magzati rendellenességek dózisfüggő növekedését idézi elő. Ezen adatok klinikai relevanciája azonban bizonytalan .
A súlyos malária kezelésének késleltetése terhesség alatt az anya és a magzat súlyos megbetegedéséhez és halálozásához vezethet .
Nonklinikai toxikológia
Karcinogenezis, mutagenezis, a termékenység károsodása
Karcinogenezis
Az artesunáttal nem végeztek rákkeltő vizsgálatokat.
Mutagenezis
Az artesunát negatív volt in vitro bakteriális reverz mutációs tesztben, in vitro kínai hörcsög petefészek kromoszóma-aberrációs tesztben és in vivo egér csontvelő mikronukleusz tesztben, ha szájon át adták be. A közzétett szakirodalom szerint azonban az artesunát humán limfocitákban és Hep2G májsejtekben Comet-tesztben DNS-károsodást idézett elő, és humán limfocitákban fokozta a mikronukleuszok képződését. A közzétett szakirodalom azt is jelzi, hogy in vivo az artesunát egerek perifériás vérsejtjeiben a mikronukleuszok kialakulása szempontjából pozitív, de a DNS-károsodás szempontjából negatív a szájon át történő beadást követően. Intravénásan beadott artesunáttal nem végeztek in vivo genetikai toxikológiai vizsgálatokat.
Fertilitás
Intravénásan beadott artesunáttal nem végeztek termékenységi vizsgálatokat állatokon.
Nem történt jelentős változás a reproduktív szervekben (pl., durva, mikroszkópos vagy szövettani elváltozások vagy szervtömegek) vagy a spermiumok mozgékonysága, száma vagy morfológiája nem változott patkányoknál és kutyáknál az intravénásan beadott artesunát 28 napos ismételt adagolását követően. A publikált szakirodalomban azonban a patkányok és egerek egyszeri vagy ismételt (3 naptól 6 hétig terjedő) adagolással szájon át vagy intraperitoneálisan beadott artesunátjainál a szemcsés tubulusok szövettani elváltozásai és megváltozott spermatogenezis (a rendellenes spermiumok megnövekedett aránya és/vagy a spermiumok csökkent mozgékonysága és életképessége) jelentkezett a BSA összehasonlítások alapján a klinikai adag körülbelül 0,2-szeresétől 1,3-szorosáig terjedő dózisoknál. Tekintettel az ellentmondásos eredményekre, az intravénásan beadott artesunáttal végzett termékenységi vizsgálat(ok) hiányában az állati adatok klinikai relevanciája az emberi termékenységre nézve bizonytalan.
Egyedi populációkban történő alkalmazás
Várandósság
Kockázatok összefoglalása
A terhesség alatti kezeletlen súlyos malária súlyos kockázatokkal jár az anyára és a magzatra nézve; a súlyos malária terhesség alatti kezelés késleltetése súlyos morbiditást és mortalitást eredményezhet az anyára és a magzatra nézve (lásd Klinikai megfontolások). Az intravénás artesunáttal végzett prospektív felügyeleti vizsgálatból jelentett terhességi eredmények nem elegendőek a súlyos születési rendellenességek, vetélés vagy magzati halálozás gyógyszerrel összefüggő kockázatának azonosítására. Az orális artesunáttal (nem engedélyezett alkalmazási mód) és más artemizinin osztályba tartozó gyógyszerekkel (különböző alkalmazási módokon keresztül) terhes nőknél több évtizedes tapasztalatok a randomizált, kontrollált vizsgálatokból és kohorszvizsgálatokból származó publikált irodalom alapján nem azonosították a súlyos születési rendellenességek, vetélés vagy káros anyai vagy magzati kimenetelek gyógyszerrel összefüggő kockázatát (lásd Adatok).Az artesunát szájon át történő biohasznosulása várhatóan jelentősen alacsonyabb, mint az intravénás artesunáté, ezért az artesunát és más artemizinin osztályba tartozó gyógyszerek orális expozíciójával kapcsolatos vizsgálatok klinikai relevanciája bizonytalan.
Az állatok reprodukciójával kapcsolatos vizsgálatok azt mutatják, hogy az artesunát egyszeri intravénás beadása patkányoknak a terhesség korai szakaszában embrioletalitáshoz vezet. Az artesunát orális beadása az organogenezis során patkányokban, nyulakban és majmokban az embrioletalitás és a magzati (pl. szív- és érrendszeri, agyi és/vagy csontrendszeri) rendellenességek dózisfüggő növekedését idézi elő a klinikai dózis 0,3-1,6-szorosánál a testfelület (BSA) összehasonlításai alapján (lásd az adatokat). Bár több fajon végzett állati reprodukciós vizsgálatok kimutatták a szájon át és intravénásan beadott artesunát és más artemizinin osztályú gyógyszerek magzatkárosító hatását, az állati adatok klinikai relevanciája bizonytalan.
A vetélés, valamint az anyai és magzati halálozás becsült háttérkockázata a jelzett populációban magasabb, mint az általános populációban. A súlyos születési rendellenességek becsült háttérkockázata a jelzett populációra vonatkozóan nem ismert. Minden terhességnek megvan a születési rendellenességek, veszteség vagy egyéb kedvezőtlen kimenetel háttérkockázata. Az Egyesült Államok általános populációjában a klinikailag felismert terhességekben a súlyos születési rendellenességek és a vetélés becsült háttérkockázata 2-4%, illetve 15-20%.
Az Artesunate for Injection terhességi biztonsági vizsgálata folyamatban van. Ha az Artesunate for Injectiont terhesség alatt adják be, az egészségügyi szolgáltatóknak jelenteniük kell az Artesunate for Injection expozíciót az Amivas LLC 1-855-526-4827 (1-855-5AMIVAS) vagy a www.amivas.com/our-products telefonszámon.
Klinikai megfontolások
A betegséggel összefüggő anyai és/vagy embrió/magzati kockázat
A terhesség alatti malária növeli a terhesség káros kimenetelének kockázatát, beleértve az anyai vérszegénységet, a súlyos maláriát, a spontán vetélést, a halvaszületést, a koraszülést, az alacsony születési súlyt, a méhen belüli növekedési korlátozást, a veleszületett maláriát, valamint az anyai és újszülöttkori halálozást.
Adatok
Humán adatok
Az intravénás artesunát első trimeszteri alkalmazásáról szóló jelentések, publikált randomizált kontrollvizsgálatok, megfigyelési tanulmányok és kohorszvizsgálatok több mint 1300, a terhesség első trimeszterében szájon át szedett artesunátnak és más artemizinin osztályba tartozó gyógyszereknek (különböző beadási módokon keresztül) kitett nőnél és több mint 6500, a terhesség második és harmadik trimeszterében szájon át szedett artesunátnak vagy más artemizinin osztályba tartozó gyógyszereknek (különböző beadási módokon keresztül) kitett nőnél nem bizonyították a súlyos születési rendellenességek, vetélés vagy káros anyai vagy magzati kimenetel növekedését. Az intravénás artesunát biohasznosulása várhatóan jelentősen nagyobb, mint az orális artesunáté. A közzétett epidemiológiai vizsgálatoknak jelentős módszertani korlátai vannak, amelyek akadályozzák az adatok értelmezését, beleértve azt, hogy nem tudják ellenőrizni az olyan zavaró tényezőket, mint a maláriafertőzés súlyossága, az anyák egyéb alapbetegségei, az anyák egyidejűleg alkalmazott gyógyszerei, valamint a beadás módjára, az adagolásra és az alkalmazás időtartamára vonatkozó információk hiánya.
Állati adatok
A vemhes patkányoknál az organogenezis korai szakaszában, a 11. vemhességi napon (GD) a vemhesség 11. napján intravénásan 1,5 mg/kg adag artesunátot (a BSA-összehasonlítások alapján a klinikai adag kb. 0,1-szerese) adtak be, ami teljes posztimplantációs veszteséget eredményezett. A vemhes patkányokon végzett tömegmérleg-vizsgálat, amely során a 11. GD-n 5 mg/kg intravénás 14C-artesunát egyszeri adagját adták be (ami a BSA-összehasonlítások alapján az ajánlott klinikai dózis 0,3-szorosának felel meg), a radioaktívan jelölt artesunát (a kimutatott radioaktivitás körülbelül 7%-a) eloszlását mutatta a magzati-placentáris szövetekben.
Az organogenezis során (GD 6-17) 6, 10 és 16,7 mg/kg/nap artesunátot (a BSA-összehasonlítások alapján a klinikai dózis kb. 0,4-1-szerese) szájon át adagolt terhes patkányok dózisfüggő implantáció utáni veszteségeket mutattak, a túlélő magzatoknál kardiovaszkuláris (kamrai szeptumdefektusok, az arteria subclavia rendellenes eredése) és csontrendszeri (pl., hajlított és/vagy megrövidült lapockák, felkarcsontok, combcsontok és fibulák) rendellenességek az anyai toxicitás hiányában. Vemhes nyulakon az organogenezis során (GD 7-től GD 19-ig) 5, 7 és 12 mg/kg/nap artesunát dózisban (a klinikai dózis 0,7-1,6-szorosa a BSA összehasonlítások alapján) történő orális adagolás kardiovaszkuláris (kamrai szeptumdefektusok, az arteria subclavia rendellenes eredése), csontrendszeri (pl., hasított szegycsont, megrövidült és/vagy elmozdult bordák) és agyi (tágult kamrák, hiányzó pons) rendellenességek anyai toxicitás hiányában. Ezenkívül az artesunát 12 mg/kg/nap adagban történő adása vemhes nyulaknak az organogenezis során vetélést és posztimplantációs veszteséget eredményezett. Az artesunát orális adagolása vemhes cynomolgus majmoknak az organogenezis során (GD 20-tól GD 50-ig) 12 mg/kg/nap adagban (a klinikai dózis kb. 1,6-szorosa a BSA összehasonlítások alapján) fokozott embrióelhalást eredményezett csontrendszeri rendellenességekkel (pl., a singcsont abszolút hosszának csökkenését) figyelték meg a túlélő magzatokban.
Laktáció
Kockázati összefoglaló
A DHA, az artesunát egyik metabolitja jelen van az emberi tejben. Nincsenek adatok az artesunátnak vagy a DHA-nak a szoptatott csecsemőre vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásáról. A szoptatás fejlődési és egészségügyi előnyeit az anyának az Artesunate for Injection klinikai szükségletével és az Artesunate for Injection vagy az anyai alapbetegség szoptatott gyermekre gyakorolt esetleges káros hatásaival együtt kell figyelembe venni.
Pediatric Use
A súlyos malária kezelésére szolgáló Artesunate for Injection biztonságosságát és hatékonyságát gyermekbetegeknél megállapították. Az Artesunate for Injection alkalmazását ebben az indikációban felnőtteken és gyermekbetegeken végzett megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokból származó bizonyítékok támasztják alá, további farmakokinetikai és biztonsági adatokkal 6 hónapos és idősebb gyermekbetegeknél .
A 6 hónaposnál fiatalabb gyermekbetegek esetében a modellezéssel és szimulációval végzett farmakokinetikai (PK) extrapolációs megközelítés a DHA hasonló vagy magasabb előre jelzett PK állandósult állapotú AUC értékét jelezte e korcsoport és az idősebb gyermekek vagy felnőttek között az Artesunate for Injection ajánlott 2,4 mg/kg adagolási sémája mellett. Az Artesunate for Injection 6 hónaposnál fiatalabb, súlyos maláriás gyermekbetegeknél 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél a korlátozottan közzétett biztonságossági és kimeneti adatokban nem azonosítottak említésre méltó biztonsági problémákat. Gyermekbetegeknél nincs szükség dózismódosításra életkortól vagy testtömegtől függetlenül.
Időskori alkalmazás
Az Artesunate for Injection klinikai vizsgálataiban nem volt elegendő számú 65 éves és idősebb beteg, hogy megállapítható legyen, másképp reagálnak-e, mint a fiatalabb betegek.
Veseelégtelenség
Veseelégtelenségben szenvedő betegeken nem végeztek speciális PK vizsgálatokat. A legtöbb súlyos maláriás betegnél valamilyen fokú kapcsolódó veseelégtelenség áll fenn. Veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nincs szükség speciális adagolási módosításokra.
Májelégtelenség
Májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem végeztek speciális PK-vizsgálatokat. A legtöbb súlyos maláriás betegnél valamilyen fokú kapcsolódó májkárosodás áll fenn. A májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség specifikus dózismódosításra.