WAARSCHUWINGEN
Inbegrepen als onderdeel van de rubriek VOORZORGSMAATREGELEN.
VOORZORGSMAATREGELEN
Hemolyse na de behandeling
Post-artesunaat vertraagde hemolyse wordt gekenmerkt door verlaagd hemoglobine met laboratoriumbewijs van hemolyse (zoals verlaagd haptoglobine en verhoogd lactaatdehydrogenase) die ten minste 7 dagen na aanvang van de artesunaatbehandeling optreedt. Er zijn gevallen gemeld van hemolytische anemie na de behandeling die ernstig genoeg was om een transfusie te vereisen. Controleer patiënten gedurende 4 weken na de behandeling met artesunaat voor injectie op tekenen van hemolytische anemie. Aangezien bij een deel van de patiënten met vertraagde hemolyse na artesunaattherapie aanwijzingen zijn voor immuungemedieerde hemolyse, moet worden overwogen een directe antiglobulinetest uit te voeren om te bepalen of therapie, bijv. corticosteroïden, nodig zijn.
overgevoeligheid
Overgevoeligheid voor artesunaat, inclusief gevallen van anafylaxie, zijn gemeld tijdens het gebruik van parenteraal artesunaat (inclusief Artesunaat voor Injectie) . Indien hypotensie, dyspneu, urticaria of gegeneraliseerde huiduitslag optreedt tijdens toediening van Artesunate voor Injectie, overweeg dan de toediening van Artesunate voor Injectie te staken en de therapie voort te zetten met een ander antimalariamiddel.
Embryofoetale toxiciteit bij dieren
Uit uitgebreide ervaring met oraal artesunaat en andere geneesmiddelen uit de artemisinineklasse bij zwangere vrouwen is geen geneesmiddelgeassocieerd risico op ernstige geboorteafwijkingen, miskraam of nadelige gevolgen voor moeder of foetus gebleken.
Eenmalige intraveneuze toediening van artesunaat aan ratten vroeg in de zwangerschap leidt tot embryonale sterfte en orale toediening (geen goedgekeurde toedieningsweg) van artesunaat aan ratten, konijnen en apen leidt tot een dosisafhankelijke toename van embryonale sterfte en misvormingen van de foetus. De klinische relevantie van deze gegevens is echter onzeker.
Uitstel van behandeling van ernstige malaria tijdens de zwangerschap kan leiden tot ernstige morbiditeit en mortaliteit voor moeder en foetus.
Nonklinische toxicologie
Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid
Carcinogenese
Carcinogeniteitsstudies zijn niet uitgevoerd met artesunaat.
Mutagenese
Artesunaat was negatief in een in vitro bacteriële omgekeerde mutatie-test, een in vitro Chinese hamster-ovarium chromosoomafwijkingstest, en een in vivo micronucleus-test in het beenmerg van muizen bij orale toediening. Uit de gepubliceerde literatuur blijkt echter dat artesunaat DNA-beschadiging induceerde in menselijke lymfocyten en Hep2G-levercellen in een Comet-test en de vorming van micronuclei in menselijke lymfocyten verhoogde. Uit de gepubliceerde literatuur blijkt ook dat in vivo artesunaat positief is voor micronucleusvorming maar negatief voor DNA-beschadiging in perifere bloedcellen bij muizen na orale toediening. Er is geen in vivo genetisch toxicologisch onderzoek uitgevoerd met intraveneus toegediend artesunaat.
Fertiliteit
Er is geen vruchtbaarheidsonderzoek bij dieren uitgevoerd met intraveneus toegediend artesunaat.
Er zijn geen significante veranderingen in voortplantingsorganen (d.w.z., bruto, microscopische of histologische laesies of orgaangewichten) of beweeglijkheid, aantal of morfologie van sperma werden waargenomen bij ratten en honden na 28 dagen herhaalde toediening van intraveneus toegediend artesunaat. In de gepubliceerde literatuur echter werden bij ratten en muizen die oraal of intraperitoneaal artesunaat kregen toegediend als eenmalige dosis of herhaalde toediening (3 dagen tot 6 weken) histopathologische veranderingen van de zaadbuizen en veranderde spermatogenese (verhoogd percentage abnormale zaadcellen en/of verminderde beweeglijkheid en levensvatbaarheid van sperma) waargenomen bij doses variërend van ongeveer 0,2 tot 1,3 maal de klinische dosis op basis van vergelijkingen met de BSA. Gezien de tegenstrijdige bevindingen, bij gebrek aan vruchtbaarheidsonderzoek(en) uitgevoerd met intraveneus toegediend artesunaat, is de klinische relevantie van de diergegevens voor de menselijke vruchtbaarheid onzeker.
Gebruik bij specifieke populaties
Zwangerschap
Samenvatting van de risico’s
Er zijn ernstige risico’s voor de moeder en de foetus verbonden aan onbehandelde ernstige malaria tijdens de zwangerschap; het uitstellen van de behandeling van ernstige malaria tijdens de zwangerschap kan leiden tot ernstige morbiditeit en mortaliteit bij de moeder en de foetus (zie Klinische overwegingen). De zwangerschapsresultaten die zijn gerapporteerd uit een prospectief toezichtsonderzoek met intraveneus artesunaat zijn onvoldoende om een met het geneesmiddel geassocieerd risico van ernstige geboorteafwijkingen, miskraam of foetale sterfte vast te stellen. De ervaring met oraal artesunaat (geen goedgekeurde toedieningsroute) en andere geneesmiddelen uit de artemisinine-klasse (via verschillende toedieningsroutes) bij zwangere vrouwen gedurende verscheidene decennia, gebaseerd op gepubliceerde literatuur van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken en cohortonderzoeken, heeft geen met het geneesmiddel geassocieerd risico van ernstige geboorteafwijkingen, miskraam of nadelige gevolgen voor de moeder of de foetus aan het licht gebracht (zie Gegevens).De biologische beschikbaarheid van oraal artesunaat is naar verwachting aanzienlijk lager dan die van intraveneus artesunaat; daarom is de klinische relevantie van studies waarbij sprake is van orale blootstelling aan artesunaat en andere geneesmiddelen uit de artemisinineklasse onzeker.
Voortplantingsstudies bij dieren tonen aan dat een eenmalige intraveneuze toediening van artesunaat aan ratten vroeg in de zwangerschap resulteert in embryonale sterfte. Orale toediening van artesunaat tijdens de organogenese bij ratten, konijnen en apen leidt tot een dosisafhankelijke toename van embryonaliteit en foetale misvormingen (bijv. cardiovasculair, hersenen en/of skelet) bij 0,3 tot 1,6 maal de klinische dosis op basis van vergelijkingen van de lichaamsoppervlakte (BSA) (zie Gegevens). Hoewel voortplantingsstudies bij verschillende diersoorten hebben aangetoond dat foetale schade optreedt bij oraal en intraveneus toegediend artesunaat en andere geneesmiddelen van de artemisinineklasse, is de klinische relevantie van de gegevens bij dieren onzeker.
Het geschatte achtergrondrisico van miskraam en moeder- en foetale sterfte voor de geïndiceerde populatie is hoger dan voor de algemene populatie. Het geschatte achtergrondrisico van ernstige aangeboren afwijkingen voor de geïndiceerde populatie is onbekend. Alle zwangerschappen hebben een achtergrondrisico van geboorteafwijkingen, verlies of andere ongunstige uitkomsten. In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige aangeboren afwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2% tot 4% en 15% tot 20%.
Er is een zwangerschapsveiligheidsonderzoek voor Artesunaat voor Injectie. Als Artesunaat voor Injectie tijdens de zwangerschap wordt toegediend, moeten zorgverleners blootstelling aan Artesunaat voor Injectie melden door contact op te nemen met Amivas LLC op 1-855-526-4827 (1-855-5AMIVAS) of www.amivas.com/our-products.
Clinical Considerations
Disease-Associated Maternal And/Or Embryo/Fetal Risk
Malaria tijdens de zwangerschap verhoogt het risico op nadelige zwangerschapsuitkomsten, waaronder maternale anemie, ernstige malaria, spontane abortus, doodgeboorte, vroeggeboorte, laag geboortegewicht, intra-uteriene groeibeperking, congenitale malaria, en maternale en neonatale sterfte.
Gegevens
Menselijke gegevens
Rapporten van het gebruik van intraveneus artesunaat in het eerste trimester, gepubliceerde gerandomiseerde controletrials, waarnemingsstudies en cohortstudies bij meer dan 1300 vrouwen blootgesteld aan oraal artesunaat en andere geneesmiddelen van de artemisinineklasse (via verschillende toedieningswegen) in het eerste trimester van de zwangerschap en meer dan 6500 vrouwen blootgesteld aan oraal artesunaat of andere geneesmiddelen van de artemisinineklasse (via verschillende toedieningswegen) in het tweede en derde trimester van de zwangerschap hebben geen toename aangetoond van belangrijke geboorteafwijkingen, miskramen of nadelige gevolgen voor de moeder of de foetus. De biologische beschikbaarheid van intraveneus artesunaat is naar verwachting aanzienlijk hoger dan die van oraal artesunaat. Gepubliceerde epidemiologische studies hebben belangrijke methodologische beperkingen die de interpretatie van gegevens bemoeilijken, waaronder het onvermogen om te controleren voor confounders zoals de ernst van de malaria-infectie, andere onderliggende ziekten van de moeder, gelijktijdig gebruik door de moeder van medicijnen, en ontbrekende informatie over de toedieningsroute, de dosis en de duur van het gebruik.
Diergegevens
Zwangere ratten die vroeg tijdens de organogenese op zwangerschapsdag (GD) 11 een eenmalige dosis intraveneus artesunaat kregen toegediend in een dosis van 1,5 mg/kg (ongeveer 0,1 maal de klinische dosis op basis van BSA-vergelijkingen), resulteerden in volledig verlies na de implantatie. Een massabalansstudie uitgevoerd bij zwangere ratten die een eenmalige dosis van 5 mg/kg intraveneus 14C-artesunaat kregen toegediend op GD 11 (overeenkomend met 0,3 maal de aanbevolen klinische dosis op basis van BSA-vergelijkingen) toonde distributie van radioactief gelabeld artesunaat (ongeveer 7% van de gedetecteerde radioactiviteit) naar foeto-placentale weefsels.
Verwaakte ratten die tijdens de organogenese (GD 6 tot 17) oraal werden gedoseerd met 6, 10 en 16,7 mg/kg/dag artesunaat (ongeveer 0,4 tot 1 maal de klinische dosis op basis van BSA-vergelijkingen) vertoonden dosisafhankelijke verliezen na de implantatie, waarbij de overlevende foetussen cardiovasculaire (ventrikelseptumdefecten, abnormale oorsprong van de subclavian arterie) en skeletale (bijv, gebogen en/of verkorte scapulae, humeri, femur, en fibulae) misvormingen in afwezigheid van toxiciteit bij de moeder. Orale toediening aan zwangere konijnen tijdens de organogenese (GD 7 tot GD 19) in doses van 5, 7 en 12 mg/kg/dag artesunaat (0,7 tot 1,6 maal de klinische dosis op basis van BSA-vergelijkingen) resulteerde in cardiovasculaire (ventrikelseptumdefecten, abnormale oorsprong van de subclavische slagader), skeletale (bijv, gespleten sternebrae, verkorte en/of verplaatste ribben) en hersen- (verwijde ventrikels, pons afwezig) misvormingen in afwezigheid van toxiciteit bij de moeder. Bovendien leidde toediening van 12 mg/kg artesunaat per dag aan zwangere konijnen tijdens de organogenese tot abortus en postimplantatieverlies. Orale toediening van artesunaat aan zwangere cynomolgusapen tijdens de organogenese (GD 20 tot GD 50) in een dosis van 12 mg/kg/dag (ongeveer 1,6 maal de klinische dosis op basis van BSA-vergelijkingen) resulteerde in verhoogde embryonale sterfte met skeletmisvormingen (d.w.z, afname van de absolute lengte van de ellepijp) waargenomen bij overlevende foetussen.
Lactatie
Risicosamenvatting
DHA, een metaboliet van artesunaat, is aanwezig in humane melk. Er zijn geen gegevens over de effecten van artesunaat of DHA op de zuigeling die borstvoeding krijgt of op de melkproductie. De voordelen van borstvoeding voor de ontwikkeling en de gezondheid moeten worden overwogen samen met de klinische behoefte van de moeder aan Artesunaat voor Injectie en de mogelijke nadelige effecten op het kind dat borstvoeding krijgt van Artesunaat voor Injectie of van de onderliggende aandoening van de moeder.
Pediatrisch gebruik
De veiligheid en werkzaamheid van Artesunaat voor Injectie voor de behandeling van ernstige malaria zijn vastgesteld bij pediatrische patià “nten. Het gebruik van artesunaat voor injectie voor deze indicatie wordt ondersteund door bewijs van adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en pediatrische patiënten met aanvullende farmacokinetische en veiligheidsgegevens bij pediatrische patiënten van 6 maanden en ouder.
Voor pediatrische patiënten jonger dan 6 maanden wees een farmacokinetische (PK) extrapolatiebenadering met behulp van modellering en simulatie op vergelijkbare of hogere voorspelde PK steady-state AUC van DHA tussen deze leeftijdsgroep en oudere kinderen of volwassenen bij het aanbevolen doseringsschema van 2,4 mg/kg Artesunaat voor injectie. Er zijn geen opmerkelijke veiligheidsproblemen vastgesteld in de beperkte gepubliceerde veiligheids- en uitkomstgegevens voor Artesunaat voor injectie bij pediatrische patiënten jonger dan 6 maanden met ernstige malaria. Er is geen dosisaanpassing nodig voor pediatrische patiënten ongeacht leeftijd of lichaamsgewicht.
Geriatrisch gebruik
Clinische studies van Artesunaat voor Injectie omvatten niet voldoende patiënten van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere patiënten.
Nierfunctiestoornis
Er zijn geen specifieke PK studies uitgevoerd bij patiënten met nierfunctiestoornis. De meeste patiënten met ernstige malaria hebben een zekere mate van nierinsufficiëntie. Er zijn geen specifieke doseringsaanpassingen nodig voor patiënten met een nierfunctiestoornis.
Hepatic Impairment
Er zijn geen specifieke PK-studies uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis. De meeste patiënten met ernstige malaria vertonen een zekere mate van gerelateerde leverfunctiestoornis. Er zijn geen specifieke dosisaanpassingen nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis.