Avisos
Incluído como parte da seção PRECAUÇÕES.
PRECAUÇÕES
Pós-tratamento Hemólise
Pós-artesunar a hemólise retardada é caracterizada por diminuição da hemoglobina com evidências laboratoriais de hemólise (como diminuição da haptoglobina e aumento da desidrogenase láctica) ocorrendo pelo menos 7 dias após o início do tratamento artesunar. Foram relatados casos de anemia hemolítica pós-tratamento grave o suficiente para requerer transfusão. Monitorar os pacientes por 4 semanas após o tratamento artesunático com Artesunate for Injection para evidência de anemia hemolítica. Como um subconjunto de pacientes com hemólise retardada após a terapia artesunática tem evidência de hemólise imunomediada, considere a realização de um teste direto de antiglobulina para determinar se a terapia, por exemplo, corticosteróides, é necessária.
Hipersensibilidade
Hipersensibilidade ao artesunato, incluindo casos de anafilaxia, foram relatados durante o uso do artesunato parenteral (incluindo o Artesunate for Injection) . Se hipotensão, dispnéia, urticária ou erupção generalizada ocorrer durante a administração do Artesunate for Injection, considere a interrupção da administração do Artesunate for Injection e a continuação da terapia com outro medicamento antimalárico.
Toxicidade embrionária fetal em animais
A experiência extensa com artesunato oral e outras drogas da classe artemisinina em gestantes não identificou risco associado a drogas de defeitos congênitos maiores, aborto espontâneo, ou desfechos maternos ou fetais adversos.
Estudos de reprodução anímica mostram que uma única administração intravenosa de artesunato a ratos no início da gestação resulta em embrioletalismo e administração oral (não uma via de administração aprovada) de artesunato em ratos, coelhos e macacos induz um aumento dose-dependente na embrioletalismo e malformações fetais. No entanto, a relevância clínica destes dados é incerta .
Atraso no tratamento da malária grave na gravidez pode resultar em morbidade e mortalidade grave para a mãe e o feto .
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Incapacidade de fertilidade
Carcinogênese
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com artesunato.
Mutagênese
Artesunato foi negativo em um ensaio in vitro de mutação reversa bacteriana, um ensaio in vitro de aberração cromossômica de ovário de hamster chinês, e um ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea de camundongo quando administrado por via oral. No entanto, a literatura publicada indica que os danos de DNA induzidos pelo artesunato em linfócitos humanos e células hepáticas Hep2G num ensaio Comet e aumento da formação de micronúcleos em linfócitos humanos. A literatura publicada também indica que, in vivo, o artesunato é positivo para a formação de micronúcleos, mas negativo para dano de DNA em células do sangue periférico em camundongos após administração oral. Nenhum estudo de toxicologia genética in vivo foi conduzido com artesunato administrado por via intravenosa.
Fertilidade
Estudos de fertilidade em animais não foram conduzidos com artesunato administrado por via intravenosa.
Não houve alterações significativas nos órgãos reprodutivos (i.e, lesões grosseiras, microscópicas ou histológicas ou pesos de órgãos) ou motilidade, contagem ou morfologia do esperma foram observadas em ratos e cães após 28 dias de dose repetida com o artesunato administrado por via intravenosa. Entretanto, na literatura publicada, ratos e camundongos administraram artesunato oral ou intraperitoneal em dose única ou dose repetida (3 dias a 6 semanas) e apresentaram alterações histopatológicas dos túbulos seminíferos e alteração da espermatogênese (aumento da percentagem de espermatogênese anormal e/ou da motilidade e viabilidade do espermatozóide diminuído), com doses que variaram de 0,2 a 1,3 vezes a dose clínica baseada em comparações de BSA. Dados os achados conflitantes, na ausência de estudo(s) de fertilidade realizado(s) com artesunato administrado por via intravenosa, a relevância clínica dos dados animais sobre a fertilidade humana é incerta.
Utilizar em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Existem riscos graves para a mãe e o feto associados à malária grave não tratada durante a gravidez; retardar o tratamento da malária grave durante a gravidez pode resultar em morbilidade e mortalidade graves para a mãe e o feto (ver Considerações clínicas). Os resultados da gravidez notificados de um estudo de vigilância prospectivo com artesunato intravenoso são insuficientes para identificar um risco associado a medicamentos de defeitos congénitos graves, aborto espontâneo ou morte fetal. A experiência com artesunato oral (não uma via de administração aprovada) e outros medicamentos da classe artemisinina (através de várias vias de administração) em mulheres grávidas ao longo de várias décadas, com base na literatura publicada de estudos controlados aleatórios e de coorte, não identificaram um risco associado a medicamentos de defeitos congênitos graves, aborto espontâneo ou desfechos maternos ou fetais adversos (ver Dados).Espera-se que a biodisponibilidade do artesunato oral seja significativamente inferior ao artesunato intravenoso; portanto, a relevância clínica de estudos envolvendo exposição oral a artesunato e outras drogas da classe artemisinina é incerta.
Estudos de reprodução anímica mostram que uma única administração intravenosa de artesunato a ratos no início da gestação resulta em embriolethalidade. A administração oral do artesunato durante a organogênese em ratos, coelhos e macacos induz um aumento dependente da dose na embrioletalidade e malformações fetais (por exemplo, cardiovascular, cerebral e/ou esquelética) em 0,3 a 1,6 vezes a dose clínica baseada na comparação da área de superfície corporal (BSA) (ver Dados). Embora estudos de reprodução animal em várias espécies tenham demonstrado danos fetais por via oral e intravenosa de artesunato e outros medicamentos da classe artemisinina, a relevância clínica dos dados animais é incerta.
O risco estimado de aborto espontâneo e morte materna e fetal para a população indicada é maior do que a população geral. O risco estimado de defeitos congênitos maiores para a população indicada é desconhecido. Todas as gravidezes têm um risco de antecedentes de defeitos de nascença, perda ou outros resultados adversos. Na população geral dos EUA, o risco estimado de anomalias congênitas graves e aborto espontâneo em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente.
Há um estudo de segurança de gravidez para o Artesunate for Injection. Se o Artesunate for Injection for administrado durante a gravidez, os profissionais de saúde devem reportar a exposição ao Artesunate for Injection contactando Amivas LLC através do número 1-855-526-4827 (1-855-5AMIVAS) ou www.amivas.com/our-products.
Considerações clínicas
Risco materno e embrionário/fetal associado à doença
Malária durante a gravidez aumenta o risco de resultados adversos na gravidez, incluindo anemia materna, malária grave, aborto espontâneo, natimorto, parto prematuro, baixo peso ao nascer, restrição do crescimento intra-uterino, malária congênita e mortalidade materna e neonatal.
Dados
Dados humanos
Relatórios do uso de artesunato intravenoso no primeiro trimestre, publicados ensaios de controle aleatórios, Estudos observacionais e de coorte em mais de 1300 mulheres expostas ao artesunato oral e outros medicamentos da classe artemisinina (via várias vias de administração) no primeiro trimestre de gravidez e mais de 6500 mulheres expostas ao artesunato oral ou outros medicamentos da classe artemisinina (via várias vias de administração) no segundo e terceiro trimestres de gravidez não demonstraram um aumento de defeitos congênitos maiores, aborto espontâneo ou desfechos maternos ou fetais adversos. Espera-se que a biodisponibilidade do artesunato intravenoso seja significativamente maior do que o artesunato oral. Estudos epidemiológicos publicados têm limitações metodológicas importantes que dificultam a interpretação dos dados, incluindo a incapacidade de controle de confundidores como a gravidade da infecção por malária, outras doenças maternas subjacentes, uso materno de medicamentos concomitantes, e falta de informação sobre a via de administração, dose e duração do uso.
Dados Anuais
Ratos grávidos administraram uma dose única de artesunato intravenoso a 1,5 mg/kg (aproximadamente 0,1 vezes a dose clínica baseada em comparações de BSA) no início da organogênese no dia de gestação (GD) 11 resultou em perda completa pós-implante. Um estudo de balanço de massa realizado em ratos grávidas administrou uma dose única de 5 mg/kg de artesunato 14C intravenoso no GD 11 (correspondente a 0,3 vezes a dose clínica recomendada com base nas comparações de BSA) mostrou distribuição do artesunato radiolabelado (aproximadamente 7% da radioatividade detectada) para os tecidos feto-placentários.
Ratos grávidos dosados oralmente durante a organogênese (GD 6 a 17) com artesunato de 6, 10 e 16,7 mg/kg/dia (aproximadamente 0,4 a 1 vezes a dose clínica baseada em comparações de BSA) mostraram perdas pós-implante dose-dependentes, com fetos sobreviventes exibindo defeitos cardiovasculares (defeitos do septo ventricular, origem anormal da artéria subclávia) e esqueléticos (por exemplo, escápulas dobradas e/ou encurtadas, humérios, fêmures e fíbulas) malformações na ausência de toxicidade materna. A dosagem oral em coelhos grávidas durante a organogênese (GD 7 a GD 19) nas doses de 5, 7 e 12 mg/kg/dia artesunato (0,7 a 1,6 vezes a dose clínica baseada em comparações de BSA) resultou em defeitos cardiovasculares (defeitos do septo ventricular, origem anormal da artéria subclávia), esqueléticos (por exemplo, esternebras fendidas, costelas encurtadas e/ou deslocadas) e malformações cerebrais (ventrículos dilatados, ausência de pons), na ausência de toxicidade materna. Adicionalmente, a administração de artesunato a 12 mg/kg/dia a coelhas grávidas durante a organogênese resultou em abortos e perda pós-implante. A administração oral de artesunato a macacos cinomolgos grávidos durante a organogênese (GD 20 a GD 50) a 12 mg/kg/dia (aproximadamente 1,6 vezes a dose clínica baseada em comparações de BSA) resultou em aumento da morte embrionária com malformações esqueléticas (i.e., a administração de artesunato a 12 mg/kg/dia a coelhos grávidos durante a organogênese resultou em abortos e perda pós-implante, diminuição no comprimento absoluto da ulna) observada nos fetos sobreviventes.
Lactação
Resumo do risco
DHA, um metabolito do artesunato, está presente no leite humano. Não existem dados sobre os efeitos do artesunato ou DHA no lactente amamentado ou na produção de leite. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de Artesunate for Injection (Artesunate para Injeção) e quaisquer potenciais efeitos adversos na criança amamentada do Artesunate for Injection ou da condição materna subjacente.
Pediatric Use
A segurança e eficácia do Artesunate for Injection para o tratamento da malária grave foram estabelecidas em pacientes pediátricos. O uso do Artesunate for Injection para esta indicação é apoiado por evidências de estudos adequados e bem controlados em adultos e pacientes pediátricos com dados adicionais farmacocinéticos e de segurança em pacientes pediátricos com 6 meses ou mais de idade.
Para pacientes pediátricos menores de 6 meses de idade, uma abordagem de extrapolação farmacocinética (PK) usando modelagem e simulação indicou AUC de DHA em estado estacionário PK comparável ou superior entre esta faixa etária e crianças maiores ou adultos na dose recomendada de 2,4 mg/kg de Artesunate for Injection. Não foram identificados problemas de segurança notáveis em dados publicados limitados de segurança e resultados para o Artesunate for Injection em pacientes pediátricos com menos de 6 meses de idade com malária grave. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes pediátricos independentemente da idade ou peso corporal.
Uso Geriátrico
Estudos clínicos do Artesunate for Injection não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de forma diferente dos pacientes mais jovens.
Imparidade renal
Não foram realizados estudos específicos de PK em pacientes com insuficiência renal. A maioria dos pacientes com malária grave apresenta algum grau de comprometimento renal relacionado. Não são necessários ajustes de dosagem específicos para pacientes com insuficiência renal.
Imparidade hepática
Não foram realizados estudos específicos de PK em pacientes com insuficiência hepática. A maioria dos pacientes com malária grave apresenta algum grau de comprometimento hepático relacionado. Não são necessários ajustes de dose específicos para pacientes com insuficiência hepática.