CASE REPORT
Em Fevereiro de 1998, uma mulher de 46 anos com um historial médico de hipertensão arterial e histerectomia devido a um mioma começou a queixar-se de esquecimento. Foi diagnosticada uma síndrome depressiva e foram prescritos medicamentos antidepressivos. Durante um voo para a Turquia no final de Março de 1998, a paciente desenvolveu um estado de confusão aguda. Ela foi encaminhada para um hospital em Manavgat, Turquia, no mesmo dia, onde foi feito o diagnóstico de “acidente vascular cerebral e crise hipertensiva”.
Admissão ao departamento médico de um hospital alemão foi seguida. O procedimento diagnóstico incluiu tomografia computadorizada cerebral, exames laboratoriais de sangue de rotina, ECG, raio X do tórax e ultra-som do abdômen, coração e artérias extracranianas. Estas investigações foram todas normais.
Em abril de 1998, o paciente foi encaminhado a um departamento neurológico. Na admissão, ela estava desorientada. Ela não se lembrava da sua viagem à Turquia e tinha apenas uma lembrança sombria da sua estadia no hospital na sua cidade natal. Seu sintoma mais proeminente foi uma grave amnésia anterógrada. O exame neurológico não foi notável.
Os resultados laboratoriais foram os seguintes: testes de rotina de sangue e química, incluindo proteína C reativa, vitamina B-12 e ácido fólico estavam normais. Os níveis de TSH e de hormônio tireoidiano estavam na faixa de normalidade. A triagem para autoanticorpos (ANA, ENA, AMA, ds-DNA) e eletroforese imunológica também foi normal. Os marcadores tumorais (CEA, CA 15-3, MCA) estavam dentro da faixa de normalidade. O LCR mostrou pleocitose linfocítica e monocítica leve (9/mm3) sem células anormais; a proteína total foi 49 mg/dl, IgG 3,4 mg/dl, e glicose 58 mg/dl; as bandas oligoclonais foram positivas. O rastreio de anticorpos no sangue e no LCR para Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Bartonella henselae, HIV1/HIV2, HSV1/HSV2, vírus varicella-zoster e bornavirus foi negativo. Os testes para anticorpos paraneoplásicos clássicos no soro e LCR foram negativos e incluíram anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-amphysin, anti-CV2 (Dr Honnorat, Lyon, França), e anti-Ma-anticorpos (Dr Dalmau, Little Rock, Arkansas, EUA). Contudo, o soro e o LCR continham um alto título de anticorpos anti-neuronais IgG (diluição sérica do ponto final por imunofluorescência, >1/30 000; LCR, >1/5000). Por imunohistoquímica no cérebro de rato adulto (ver Antoine et al, 1995 para métodos5), o citoplasma e processos dos neurônios situados na camada granular do giro dentado foram altamente rotulados por IgG (fig. 1A), assim como a área CA1 do sistema límbico e os neurônios catecolaminérgicos do tronco cerebral. Também foi observada uma coloração mais fraca de alguns neurônios no córtex, no estriato e no tálamo. Os cortes cerebelares não expressaram o antígeno. Pela análise ocidental dos extratos de proteína do cérebro do rato, a IgG do paciente reconheceu uma faixa de 40 kDa que era diferente da proteína Hu e Ma (fig. 2). Esse antígeno era específico do cérebro, pois pulmão, rim, fígado, testículo, baço e músculo eram negativos por Western blot. A expressão do antígeno em amostras de tumor foi estudada em cortes de parafina de uma metástase linfonodal após biotinilação da IgG do paciente, usando uma técnica previamente descrita6 (fig. 1B/C). Este anticorpo recentemente descrito parece ser muito raro, pois encontramos apenas um caso entre mais de 200 soros de pacientes com diferentes tipos de síndromes neurológicas paraneoplásicas.
(A) Secção do hipocampo do rato imunolabelada com o soro do paciente. O citoplasma e processos de células na parte interna da camada granular do giro dentado são altamente rotulados pela IgG do paciente. (B) Secção da metástase dos gânglios linfáticos do paciente incubada com a IgG biotinilada do soro do paciente. Todo o citoplasma de células tumorais foi difusamente rotulado pela IgG do paciente. (C) Secção da parafina da metástase dos gânglios linfáticos do paciente incubada com IgG biotinilada a partir de um soro de controlo. Nenhuma coloração em particular foi observada.
(A) Imunoblot de extratos de proteína de cérebro de rato sondado com o soro do paciente (Pt), que reconheceu especificamente uma faixa de 40 kDa; e com um soro anti-Hu (Hu) reconhecendo as três faixas típicas de proteínas Hu. A banda do paciente tem o mesmo peso molecular que a banda superior de Hu. No entanto, esta proteína é diferente do Hu, já que o soro do paciente não reconhece a proteína recombinante de HuD (painel B). (B) Immunoblot de extratos de proteína recombinante HuD (gentilmente fornecido pelo Dr Dalmau, Little Rock, Arkansas, EUA) sondado com o soro do paciente (Pt), que não reconhece esta proteína, e com um soro anti-Hu (Hu), que reconhece a proteína HuD.
Ressonância magnética (RM) do cérebro em abril de 1998 não foi notável (T1, T2, reforçado com gadolínio). Um estudo de acompanhamento em junho de 1998 mostrou alterações não-realimentadas do sinal hiperintenso (T2, FLAIR) nos hipocampos, corpora amygdalae, partes posteriores do tálamo e o córtex cingulado, mais à esquerda do que à direita. Gravações múltiplas de EEG entre abril e maio de 1998 revelaram, de forma inconsistente, atividade de onda acentuada e baixa bitemporal. O tratamento anticonvulsivo (valproato 1000 mg/dia) não teve efeito clínico. A paciente não recebeu tratamento imunomodulador.
Mamografia em maio de 1998 mostrou múltiplas microcalcificações no quadrante superior externo e área perimamilar lateral da mama direita, suspeitas de carcinoma. Em junho de 1998 a paciente foi submetida a cirurgia (mastectomia direita e dissecção axilar), seguida de quimioterapia (epirubicina, ciclofosfamida). O tumor foi estadiado como pT1c, N1, M0, G3; o diagnóstico histopatológico foi de carcinoma multicêntrico com partes de carcinoma lobular invasivo e carcinoma ductal pouco diferenciado.
Até ao último acompanhamento em julho de 2002 não houve sinais de progressão do tumor ou metástase. O paciente ainda sofria de uma síndrome amnésica grave sem melhora ao longo do tempo. Vivia em sua casa, mas não era capaz de levar uma vida independente