CASE REPORT
I februari 1998 började en 46-årig kvinna med en sjukdomshistoria av arteriell hypertoni och hysterektomi på grund av ett myom klaga på glömska. Ett depressivt syndrom diagnostiserades och antidepressiva läkemedel ordinerades. Under en flygresa till Turkiet i slutet av mars 1998 utvecklade patienten ett akut förvirringstillstånd. Hon remitterades samma dag till ett sjukhus i Manavgat, Turkiet, där diagnosen ”cerebrovaskulär olycka och hypertensiv kris” ställdes.
Det följde en inskrivning på den medicinska avdelningen på ett tyskt sjukhus. Den diagnostiska proceduren omfattade cerebral datortomografi, rutinmässiga blodlaboratorietester, EKG, lungröntgen och ultraljud av buk, hjärta och extrakraniella artärer. Dessa undersökningar var alla normala.
I april 1998 hänvisades patienten till en neurologisk avdelning. Vid intagningen var hon desorienterad. Hon mindes inte sin resa till Turkiet och hade endast skuggiga minnen av sin sjukhusvistelse i sin hemstad. Hennes mest framträdande symptom var en svår anterograd amnesi. Neurologisk undersökning var okej.
Laboratoriska fynd var följande: Rutinmässiga blod- och kemiprov inklusive C-reaktivt protein, vitamin B-12 och folsyra var normala. TSH- och sköldkörtelhormonnivåerna låg inom normalområdet. Screening för autoantikroppar (ANA, ENA, AMA, ds-DNA) och immunelektrofores var också normala. Tumörmarkörer (CEA, CA 15-3, MCA) låg inom normalområdet. CSF visade mild lymfocytisk och monocytisk pleocytos (9/mm3) utan onormala celler; totalt protein var 49 mg/dl, IgG 3,4 mg/dl och glukos 58 mg/dl; oligoklonala band var positiva. Antikroppsscreening i blod och CSF för Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Bartonella henselae, HIV1/HIV2, HSV1/HSV2, varicella-zostervirus och bornavirus var negativ. Tester för klassiska paraneoplastiska antikroppar i serum och CSF var negativa och omfattade anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-amfiphysin, anti-CV2 (Dr Honnorat, Lyon, Frankrike) och anti-Ma-antikroppar (Dr Dalmau, Little Rock, Arkansas, USA). Serum och CSF innehöll dock en hög titer av IgG anti-neuronala antikroppar (slutpunktsförtunning av serum genom immunofluorescens, >1/30 000; CSF, >1/5000). Genom immunohistokemi på hjärnan hos vuxna råttor (se Antoine et al., 1995 för metoder5) var cytoplasman och processerna hos neuronerna i det granulära lagret i gyrus dentata starkt märkta med IgG (fig. 1A), liksom CA1-området i det limbiska systemet och hjärnstammens katekolaminerga neuroner. Svagare färgning av ett fåtal neuroner observerades också i cortex, striatum och thalamus. Cerebellära sektioner uttryckte inte antigenet. Vid västerblotanalys av proteinextrakt från råtthjärnan kände patientens IgG igen ett band på 40 kDa som skiljde sig från Hu- och Ma-proteinet (fig. 2). Detta antigen var hjärnspecifikt, eftersom lungor, njurar, lever, testiklar, mjälte och muskler var negativa genom western blot. Antigenuttrycket i tumörprover studerades på paraffinsnitt av en lymfkörtelmetastasering efter biotinylering av patientens IgG med hjälp av en tidigare beskriven teknik6 (fig 1B/C). Denna nybeskrivna antikropp verkar vara mycket sällsynt, eftersom vi bara hittade ett fall bland mer än 200 serum från patienter med olika typer av paraneoplastiska neurologiska syndrom.
(A) Sektion av råttans hippocampus immunolablerad med patientens serum. Cytoplasman och processerna hos cellerna i den inre delen av det granulära lagret i gyrus dentata är starkt märkta av patientens IgG. (B) Paraffinsnitt av patientens lymfkörtelmetastasering som inkuberats med biotinylerat IgG från patientens serum. All cytoplasma i tumörcellerna var diffust märkt av patientens IgG. (C) Paraffinskuren del av patientens lymfkörtelmetastasering som inkuberats med biotinylerat IgG från ett kontrollserum. Ingen särskild färgning observerades.
(A) Immunoblot av proteinextrakt från råtthjärnan som undersökts med patientens serum (Pt), som specifikt kände igen ett band på 40 kDa, och med ett anti-Hu-serum (Hu) som kände igen de typiska tre banden för Hu-proteiner. Patientens band har samma molekylvikt som det övre Hu-bandet. Detta protein skiljer sig dock från Hu, eftersom patientens serum inte känner igen det rekombinanta HuD-proteinet (panel B). (B) Immunoblot av extrakt av rekombinant HuD-protein (vänligen tillhandahållet av Dr Dalmau, Little Rock, Arkansas, USA) provad med patientens serum (Pt), som inte känner igen detta protein, och med ett anti-Hu-serum (Hu), som känner igen HuD-proteinet.
Magnetisk resonanstomografi (MRT) av hjärnan i april 1998 var okej (T1, T2, gadoliniumförstärkt). En uppföljningsundersökning i juni 1998 visade icke-förstärkta hyperintensiva signalförändringar (T2, FLAIR) i hippocampi, corpora amygdalae, de bakre delarna av thalami och den cingulära cortexen, mer till vänster än till höger. Flera EEG-inspelningar mellan april och maj 1998 visade inkonsekvent bitemporal skarp-långsamvågsaktivitet. Antikonvulsiv behandling (valproat 1000 mg/dag) var utan klinisk effekt. Patienten fick ingen immunmodulerande behandling.
Mammografi i maj 1998 visade flera mikrokalcifikationer i den övre yttre kvadranten och det laterala perimamillära området i höger bröst, misstänkt för karcinom. I juni 1998 genomgick patienten en operation (höger mastektomi och axillär dissektion), följt av kemoterapi (epirubicin, cyklofosfamid). Tumören klassificerades som pT1c, N1, M0, G3; den histopatologiska diagnosen var multicentriskt karcinom med delar av invasivt lobulärt karcinom och dåligt differentierat duktalt karcinom.
Fram till den sista uppföljningen i juli 2002 fanns det inga tecken på tumörprogress eller metastasering. Patienten led fortfarande av ett allvarligt minnessyndrom utan förbättring med tiden. Hon bodde hemma men kunde inte leva ett självständigt liv
.