WARNINGS
PRECAUTIONS セクションの一部として含まれる。
PRECAUTIONS
治療後溶血
Post-artesunate delayed hemolysisは、溶血の実験室証拠（ハプトグロビン減少や乳酸脱水素酵素増加など）を伴うヘモグロビン減少が特徴で、Artesunate治療開始後少なくとも7日目に発生します。 輸血を必要とするほど重症の治療後の溶血性貧血の症例が報告されている。 アルテスネート注射液による治療後4週間は、溶血性貧血の証拠を得るために患者を監視してください。 アルテスネート治療後に溶血が遅れた患者のサブセットには、免疫介在性溶血の証拠があるので、直接抗グロブリン試験を実施して、例えば副腎皮質ステロイドなどの治療が必要かどうかを判断してください。 アルテスネート注射液の投与中に低血圧、呼吸困難、蕁麻疹、全身発疹が現れた場合は、アルテスネート注射液の投与を中止し、別の抗マラリア薬で治療を継続することを検討してください。
Embryo-Fetal Toxicity In Animal
妊婦におけるアルテスネート及び他のアルテミシニン系薬剤の広範な経験では、重大な出生異常、流産、母体又は胎児の有害事象に関する薬剤関連リスクは確認されていない。
動物生殖試験において、妊娠初期のラットにアルテスネートを単回静脈内投与すると胚致死となり、ラット、ウサギ、サルにアルテスネートを経口投与（投与経路としては認められていない）すると、用量依存的に胚致死と胎児の奇形が増加することが示されています。 しかし、これらのデータの臨床的関連性は不明です。
妊娠中の重症マラリアの治療が遅れると、母体と胎児に深刻な罹患率と死亡率が生じる可能性があります。
非臨床毒性
発がん性、変異原性、生殖能力の障害
発がん
artesunate では発がん性の研究は行われていない。
変異原性
アルテスネートは経口投与した場合、in vitro細菌逆変異アッセイ、in vitroチャイニーズハムスター卵巣染色体異常アッセイ、in vivoマウス骨髄小核アッセイでは陰性であることが判明した。 しかし、公表文献によれば、アルテスネートはコメットアッセイでヒトリンパ球およびHep2G肝細胞にDNA損傷を誘発し、ヒトリンパ球で小核形成を増加させた。 また、公表文献によれば、in vivoでは、マウスに経口投与した場合、末梢血細胞において、アルテスネートは小核形成は陽性であるが、DNA損傷は陰性である。 9409＞＜998＞妊孕性＜6133＞＜1949＞アルテスネートの静脈内投与による動物での妊孕性試験は実施されていない。＜9409＞＜1949＞生殖器官に著しい変化（すなわち． ラット及びイヌにアルテスネートを28日間反復投与しても、生殖器官（肉眼的、顕微鏡的又は組織学的病変又は器官重量）及び精子の運動性、数又は形態に著しい変化は認められませんでした。 しかし、公表文献では、ラット及びマウスにアルテスネートを単回又は反復（3日～6週間）経口又は腹腔内投与した場合、BSA比較で臨床用量の約0.2～1.3倍の用量で精細管病理学的変化及び精子形成異常（異常精子の割合増加及び精子運動性・生存率減少）が認められた。 アルテスネートを静脈内投与した場合の生殖能に関する試験結果がないため、動物実験データのヒト生殖能に関する臨床的な関連性は不明である。
特定集団における使用
妊娠
リスクの概要
妊娠中の重症マラリアの未治療に関連する母体および胎児への深刻なリスクがあります。妊娠中の重症マラリアの治療を遅らせると、母体と胎児に深刻な病的状態と死亡をもたらすことがあります（臨床考察を参照ください）。 アルテスネート静注用を用いた前向きサーベイランス研究から報告された妊娠経過は、薬剤に関連する重大な出生異常、流産、または胎児死亡のリスクを特定するには不十分である。 無作為化比較試験やコホート研究の公表文献に基づく、数十年にわたる妊婦における経口アルテスネート（承認された投与経路ではない）および他のアルテミシニンクラス薬（様々な投与経路）の経験では、重大な出生異常、流産、母親または胎児の有害転帰の薬剤関連リスクは確認されていない（データ参照）。アルテスネートの経口投与の生物学的利用能は、アルテスネートの静脈投与よりも著しく低いと予想される。したがって、アルテスネートおよび他のアルテミシニンクラス薬剤の経口曝露に関する研究の臨床的関連性は不明である。
動物の生殖試験において、妊娠初期のラットにアルテスネートを単回静脈内投与すると胚死亡になることが示されている。 ラット、ウサギ、サルの器官形成期にアルテスネートを経口投与すると、体表面積（BSA）比較で臨床用量の0.3～1.6倍で用量依存的に胚致死及び胎児奇形（心臓、脳、骨格など）が増加する（データ参照）。 9409>
適応患者の流産、母体および胎児の死亡の推定バックグラウンドリスクは、一般集団より高いです。 適応となる集団の主要な先天性異常の推定バックグラウンドリスクは不明です。 すべての妊娠は、先天性欠損症、喪失、その他の有害事象のバックグラウンドリスクを有している。 米国の一般集団では、臨床的に認められた妊娠における重大な出生異常と流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2%から4%、15%から20%です。
Artesunate for Injectionについては、妊娠安全性試験が実施されています。 Artesunate for Injectionが妊娠中に投与された場合、医療従事者はArtesunate for Injectionの曝露をAmivas LLC（1-855-526-4827 (1-855-5AMIVAS) または www.amivas.com/our-products） に連絡して報告する必要があります。
臨床的考察
疾患と母体・胚・胎児のリスク
妊娠中のマラリアは、母親の貧血、重症マラリア、自然流産、死産、早産、低体重、胎内成長制限、先天的マラリア、母親と新生児の死亡などの有害妊娠性疾患のリスクを増大させる。
Data
Human Data
Artesunate 静注の第一期使用の報告、発表された無作為化対照試験。 妊娠第1期に経口アルテスネートおよび他のアルテミシニン系薬剤（様々な投与経路で）に曝露した1300人以上の女性、および妊娠第2期と第3期に経口アルテスネートまたは他のアルテミシニン系薬剤（様々な投与経路）に曝露した6500人以上の女性における観察研究およびコホート研究からは、重大出生異常、流産、母体または胎児の有害事象が増えることは証明されていません。 アルテスネートの静脈内投与は、経口投与よりもバイオアベイラビリティが著しく高いと予想される。 公表されている疫学研究には、マラリア感染の重症度、母親の他の基礎疾患、母親の併用薬の使用などの交絡因子を制御できないこと、投与経路、用量、使用期間に関する情報の欠落など、データの解釈を妨げる重要な方法論的限界があります。
動物実験妊娠ラットに妊娠11日目の器官形成初期にアルテスネートを1.5mg/kg（BSA比較で臨床用量の約0.1倍）単回静脈内投与すると着床後完全喪失となった。 GD11に14C-アルテスネート5 mg/kgを単回静脈内投与した妊娠ラットのマスバランス試験では、放射性標識アルテスネートの胎児胎盤組織への分布（検出放射能の約7％）が認められた（BSA比較で推奨臨床用量の0.3倍に相当）。
器官形成期（GD6～17）に6、10、16.7mg/kg/日（BSA比較で臨床用量の約0.4～1倍）を経口投与した妊娠ラットは用量依存的に着床後損失を示し、生存胎児は心臓血管（心室中隔欠損、鎖骨下動脈の異常起源）と骨格（例えば…）を呈した。 母体毒性がないにもかかわらず、心血管系（心室中隔欠損、鎖骨下動脈の起始部異常）及び骨格系（肩甲骨、上腕骨、大腿骨及び腓骨の曲がり及び短縮等）の奇形が認められた。 妊娠ウサギの器官形成期（GD7～GD19）に5、7、12mg/kg/日（BSA比較で臨床用量の0.7～1.6倍）のアルテスネートを経口投与すると、心血管系（心室中隔欠損、鎖骨下動脈起始異常）、骨格（ex.etc． 肋骨の短縮や変位）、脳（脳室の拡張、大脳皮質の欠損）の奇形が認められたが、母体への毒性は認められなかった。 さらに、器官形成期の妊娠ウサギに12mg/kg/日のアルテスネートを投与すると、流産と着床後欠損が発生した。 また、妊娠中のカニクイザルの器官形成期（GD20～GD50）に12 mg/kg/日（BSA比較で臨床用量の約1.6倍）を経口投与したところ、骨格奇形を伴う胚死亡が増加した（すなわち、。
授乳
リスク概要
アルテスネートの代謝物であるDHAは、ヒトの乳汁中に存在する。 アルテスネートまたはDHAが授乳中の乳児に与える影響、あるいは乳汁分泌に与える影響に関するデータはない。 母乳育児の発達と健康上の利点は、母親のアルテスネート注射液の臨床的必要性、アルテスネート注射液または母親の基礎疾患による母乳育児児への潜在的な有害作用とともに考慮されるべきです。 この適応症におけるアルテスネート注射液の使用は、成人および小児患者における適切かつ良好な対照試験から得られた証拠によって裏付けられており、さらに生後6カ月以上の小児患者における薬物動態および安全性のデータが追加されています。
生後6カ月未満の小児患者について、モデリングとシミュレーションを用いた薬物動態（PK）外挿法により、Artesunate for Injectionの推奨用量2.4 mg/kgのレジメンにおいて、この年齢層と年長児または成人の間でDHAの予測PK定常AUCが同等または高いことが示されています。 生後6ヶ月未満の重症マラリア患者におけるアルテスネート注射液の安全性および転帰に関する限られた公表データでは、特筆すべき安全性の問題は確認されていません。 9409>
老人用
アルテスネートforjectionの臨床試験では、65歳以上の患者が若い患者と異なる反応を示すかどうかを判断するために十分な数の患者を含んでいない。 重度のマラリア患者のほとんどは、ある程度関連した腎障害を呈しています。
肝障害
肝障害のある患者における特定のPK試験は実施されていない。 重度のマラリア患者のほとんどは、ある程度関連した肝障害を呈しています。 肝障害のある患者に対して、特別な用量調節は必要ない
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