AVVERTENZE
Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.
PRECAUZIONI
Emolisi post-trattamento
L’emolisi ritardata post-artesunato è caratterizzata da una diminuzione dell’emoglobina con prove di laboratorio di emolisi (come diminuzione dell’aptoglobina e aumento della lattato deidrogenasi) che si verifica almeno 7 giorni dopo l’inizio del trattamento con artesunato. Sono stati riportati casi di anemia emolitica post-trattamento abbastanza grave da richiedere una trasfusione. Monitorare i pazienti per 4 settimane dopo il trattamento con Artesunate for Injection per evidenza di anemia emolitica. Poiché un sottogruppo di pazienti con emolisi ritardata dopo la terapia con artesunato ha evidenza di emolisi immunomediata, considerare l’esecuzione di un test antiglobulina diretto per determinare se la terapia, ad esempio corticosteroidi, sono necessari.
Ipersensibilità
Ipersensibilità all’artesunato compresi casi di anafilassi sono stati riportati durante l’uso di artesunato parenterale (compreso Artesunato per iniezione) . Se ipotensione, dispnea, orticaria o eruzione cutanea generalizzata si verifica durante la somministrazione di Artesunato per iniezione, considerare l’interruzione della somministrazione di Artesunato per iniezione e continuare la terapia con un altro farmaco antimalarico.
Tossicità embriofetale negli animali
Una vasta esperienza con artesunato orale e altri farmaci della classe artemisinina in donne incinte non ha identificato un rischio associato al farmaco di difetti maggiori alla nascita, aborto spontaneo, o esiti avversi materni o fetali.
Studi sulla riproduzione animale mostrano che una singola somministrazione endovenosa di artesunato ai ratti all’inizio della gestazione provoca embrioletalità e la somministrazione orale (non una via di somministrazione approvata) di artesunato in ratti, conigli e scimmie induce un aumento dose-dipendente di embrioletalità e malformazioni fetali. Tuttavia, la rilevanza clinica di questi dati è incerta.
Ritardare il trattamento della malaria grave in gravidanza può comportare una grave morbilità e mortalità per la madre e il feto.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Carcinogenesi
Studi di cancerogenicità non sono stati condotti con artesunato.
Mutagenesi
L’artesunato è risultato negativo in un test di mutazione batterica inversa in vitro, un test di aberrazione cromosomica in vitro dell’ovaio di criceto cinese e un test di micronucleo del midollo osseo di topo in vivo quando somministrato per via orale. Tuttavia, la letteratura pubblicata indica che l’artesunato ha indotto danni al DNA nei linfociti umani e nelle cellule epatiche Hep2G in un test Comet e ha aumentato la formazione di micronuclei nei linfociti umani. La letteratura pubblicata indica anche che in vivo, l’artesunato è positivo per la formazione di micronuclei ma negativo per i danni al DNA nelle cellule del sangue periferico nei topi dopo la somministrazione orale. Non sono stati condotti studi di tossicologia genetica in vivo con artesunato somministrato per via endovenosa.
Fertilità
Studi di fertilità negli animali non sono stati condotti con artesunato somministrato per via endovenosa.
Nessun cambiamento significativo negli organi riproduttivi (cioè, lesioni grossolane, microscopiche o istologiche o nel peso degli organi) o nella motilità, nel conteggio o nella morfologia dello sperma sono stati osservati nei ratti e nei cani dopo 28 giorni di dosaggio ripetuto con artesunato somministrato per via endovenosa. Tuttavia, nella letteratura pubblicata, ratti e topi a cui è stato somministrato artesunato per via orale o intraperitoneale come dose singola o ripetuta (da 3 giorni a 6 settimane) hanno mostrato cambiamenti istopatologici dei tubuli seminiferi e spermatogenesi alterata (aumento della percentuale di spermatozoi anomali e/o diminuzione della motilità e vitalità degli spermatozoi) a dosi che vanno da circa 0,2 a 1,3 volte la dose clinica basata sul confronto con la BSA. Dati i risultati contrastanti, in assenza di studi di fertilità condotti con artesunato somministrato per via endovenosa, la rilevanza clinica dei dati animali sulla fertilità umana è incerta.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riassunto dei rischi
Ci sono seri rischi per la madre e il feto associati alla malaria grave non trattata durante la gravidanza; ritardare il trattamento della malaria grave in gravidanza può causare grave morbilità e mortalità alla madre e al feto (vedere Considerazioni cliniche). I risultati della gravidanza riportati da uno studio di sorveglianza prospettico con artesunato per via endovenosa sono insufficienti per identificare un rischio associato al farmaco di gravi difetti alla nascita, aborto spontaneo o morte fetale. L’esperienza con l’artesunato orale (via di somministrazione non approvata) e altri farmaci della classe delle artemisinine (attraverso varie vie di somministrazione) in donne in gravidanza nel corso di diversi decenni, sulla base della letteratura pubblicata da studi randomizzati controllati e studi di coorte, non hanno identificato un rischio associato al farmaco di difetti maggiori alla nascita, aborto spontaneo o esiti avversi materni o fetali (vedi Dati).Si prevede che la biodisponibilità dell’artesunato orale sia significativamente inferiore a quella dell’artesunato endovenoso; pertanto, la rilevanza clinica degli studi che coinvolgono l’esposizione orale all’artesunato e ad altri farmaci della classe delle artemisinine è incerta.
Studi sulla riproduzione animale mostrano che una singola somministrazione endovenosa di artesunato ai ratti all’inizio della gestazione provoca embrioletalità. La somministrazione orale di artesunato durante l’organogenesi in ratti, conigli e scimmie induce un aumento dose-dipendente dell’embrioletalità e delle malformazioni fetali (ad esempio, cardiovascolari, cerebrali e/o scheletriche) a 0,3-1,6 volte la dose clinica basata sul confronto della superficie corporea (BSA) (vedi Dati). Sebbene studi sulla riproduzione animale in diverse specie abbiano dimostrato un danno fetale da artesunato e altri farmaci della classe dell’artemisinina somministrati per via orale e endovenosa, la rilevanza clinica dei dati sugli animali è incerta.
Il rischio di fondo stimato di aborto spontaneo e di morte materna e fetale per la popolazione indicata è superiore alla popolazione generale. Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di difetti di nascita maggiori e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è dal 2% al 4% e dal 15% al 20%, rispettivamente.
C’è uno studio sulla sicurezza della gravidanza per Artesunate for Injection. Se Artesunato per iniezione viene somministrato durante la gravidanza, gli operatori sanitari devono segnalare l’esposizione ad Artesunato per iniezione contattando Amivas LLC al numero 1-855-526-4827 (1-855-5AMIVAS) o www.amivas.com/our-products.
Considerazioni cliniche
Rischio materno e/o embrionale/fetale associato alla malattia
La malaria durante la gravidanza aumenta il rischio di esiti negativi della gravidanza, inclusi anemia materna, malaria grave, aborto spontaneo, parto prematuro, basso peso alla nascita, ritardo di crescita intrauterino, malaria congenita e mortalità materna e neonatale.
Dati
Dati umani
Rapporti sull’uso del primo trimestre di artesunato per via endovenosa, studi di controllo randomizzati pubblicati, studi osservazionali e studi di coorte in oltre 1300 donne esposte all’artesunato orale e ad altri farmaci della classe delle artemisinine (attraverso varie vie di somministrazione) nel primo trimestre di gravidanza e in oltre 6500 donne esposte all’artesunato orale o ad altri farmaci della classe delle artemisinine (attraverso varie vie di somministrazione) nel secondo e terzo trimestre di gravidanza non hanno dimostrato un aumento dei principali difetti alla nascita, aborto spontaneo o esiti avversi materni o fetali. La biodisponibilità dell’artesunato per via endovenosa dovrebbe essere significativamente più alta dell’artesunato orale. Gli studi epidemiologici pubblicati hanno importanti limitazioni metodologiche che ostacolano l’interpretazione dei dati, compresa l’incapacità di controllare i fattori di confondimento come la gravità dell’infezione malarica, altre malattie materne sottostanti, l’uso materno di farmaci concomitanti e informazioni mancanti sulla via di somministrazione, la dose e la durata dell’uso.
Dati sugli animali
Ratte gravide a cui è stata somministrata una singola dose di artesunato per via endovenosa a 1,5 mg/kg (circa 0,1 volte la dose clinica basata sul confronto della BSA) all’inizio dell’organogenesi nel giorno di gestazione (GD) 11 ha portato alla completa perdita post-impianto. Uno studio sul bilancio di massa condotto in ratti gravidi a cui è stata somministrata una singola dose di 5 mg/kg di 14C-artesunato per via endovenosa l’11° giorno di gestazione (corrispondente a 0,3 volte la dose clinica raccomandata sulla base di confronti BSA) ha mostrato la distribuzione di artesunato radiomarcato (circa il 7% della radioattività rilevata) ai tessuti feto-placentari.
Ratte gravide dosate per via orale durante l’organogenesi (da GD 6 a 17) con 6, 10 e 16,7 mg/kg/giorno di artesunato (circa 0,4-1 volte la dose clinica basata su confronti BSA) hanno mostrato perdite post-impianto dose-dipendenti, con feti sopravvissuti che mostravano cardiovascolari (difetti del setto ventricolare, origine anomala dell’arteria succlavia) e scheletriche (ad es, scapole, omeri, femori e peroni piegati e/o accorciati) malformazioni in assenza di tossicità materna. Il dosaggio orale in coniglie gravide durante l’organogenesi (da GD 7 a GD 19) a dosi di 5, 7 e 12 mg/kg/giorno di artesunato (da 0,7 a 1,6 volte la dose clinica basata su confronti BSA) ha provocato malformazioni cardiovascolari (difetti del setto ventricolare, origine anomala dell’arteria succlavia), scheletriche (ad es, fessura sternebrae, costole accorciate e/o spostate) e cervello (ventricoli dilatati, pons assente) malformazioni in assenza di tossicità materna. Inoltre, la somministrazione di artesunato a 12 mg/kg/giorno a coniglie gravide durante l’organogenesi ha provocato aborti e perdite post-impianto. La somministrazione orale di artesunato a scimmie cynomolgus gravide durante l’organogenesi (da GD 20 a GD 50) a 12 mg/kg/giorno (circa 1,6 volte la dose clinica basata su confronti BSA) ha portato ad un aumento della morte embrionale con malformazioni scheletriche (es, diminuzione della lunghezza assoluta dell’ulna) osservate nei feti sopravvissuti.
Allattamento
Riassunto del rischio
DHA, un metabolita dell’artesunato, è presente nel latte umano. Non ci sono dati sugli effetti dell’artesunato o del DHA sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico della madre per Artesunate per iniezione e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno da Artesunate per iniezione o dalla condizione materna sottostante.
Uso pediatrico
La sicurezza e l’efficacia di Artesunate per iniezione per il trattamento della malaria grave sono stati stabiliti in pazienti pediatrici. L’uso di Artesunate per iniezione per questa indicazione è supportato da prove da studi adeguati e ben controllati in adulti e pazienti pediatrici con ulteriori dati farmacocinetici e di sicurezza in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi.
Per i pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 mesi, un approccio di estrapolazione farmacocinetica (PK) utilizzando la modellazione e la simulazione ha indicato una AUC allo stato stazionario della PK comparabile o superiore tra questo gruppo di età e i bambini più grandi o gli adulti al regime raccomandato di 2,4 mg/kg di Artesunato per iniezione. Non sono stati identificati problemi di sicurezza degni di nota nei limitati dati pubblicati sulla sicurezza e sui risultati di Artesunato per iniezione in pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 mesi con malaria grave. Nessun aggiustamento della dose è necessario per i pazienti pediatrici indipendentemente dall’età o dal peso corporeo.
Uso geriatrico
Gli studi clinici di Artesunate for Injection non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se essi rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani.
Inadeguatezza renale
Nessuno studio PK specifico è stato condotto in pazienti con insufficienza renale. La maggior parte dei pazienti con malaria grave presentano un certo grado di compromissione renale correlata. Nessun aggiustamento specifico del dosaggio è necessario per i pazienti con insufficienza renale.
Inadeguatezza epatica
Nessuno studio PK specifico è stato effettuato in pazienti con insufficienza epatica. La maggior parte dei pazienti con malaria grave presenta un certo grado di compromissione epatica correlata. Nessun aggiustamento specifico della dose è necessario per i pazienti con insufficienza epatica.
Nessuno studio specifico sulla PK è stato effettuato in pazienti con insufficienza epatica.