WARNINGS
Zawarte jako część punktu PRECAUTIONS.
PRECAUTIONS
Hemoliza po leczeniu
Opóźniona hemoliza po artesunacie charakteryzuje się zmniejszeniem stężenia hemoglobiny z laboratoryjnymi dowodami hemolizy (takimi jak zmniejszenie stężenia haptoglobiny i zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej) występującymi co najmniej 7 dni po rozpoczęciu leczenia artesunatem. Zgłaszano przypadki niedokrwistości hemolitycznej po leczeniu, na tyle ciężkiej, że wymagała transfuzji. Należy monitorować pacjentów przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia artesunatem Artesunate for Injection pod kątem wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej. Ponieważ podgrupa pacjentów z opóźnioną hemolizą po leczeniu artesunatem ma dowody na hemolizę o podłożu immunologicznym, należy rozważyć wykonanie bezpośredniego testu antyglobulinowego w celu ustalenia, czy konieczne jest leczenie, np. kortykosteroidami.
Nadwrażliwość
Zgłaszano przypadki nadwrażliwości na artesunat, w tym przypadki anafilaksji, podczas stosowania artesunatu podawanego pozajelitowo (w tym Artesunate for Injection). Jeśli podczas podawania produktu Artesunate for Injection wystąpi niedociśnienie tętnicze, duszność, pokrzywka lub uogólniona wysypka, należy rozważyć przerwanie podawania produktu Artesunate for Injection i kontynuowanie leczenia innym lekiem przeciwmalarycznym.
Embryo-Fetal Toxicity In Animals
Dużo doświadczeń z doustnym artesunatem i innymi lekami z klasy artemizyn u kobiet w ciąży nie zidentyfikowało związanego z lekiem ryzyka poważnych wad wrodzonych, poronień lub niekorzystnych wyników matczynych lub płodowych.
Badania nad rozrodczością zwierząt wykazują, że pojedyncze dożylne podanie artesunatu szczurom we wczesnej ciąży powoduje obumarcie zarodka, a doustne podanie (niezatwierdzona droga podania) artesunatu szczurom, królikom i małpom wywołuje zależny od dawki wzrost obumarcia zarodka i wad płodu. Jednak znaczenie kliniczne tych danych jest niepewne .
Opóźnienie leczenia ciężkiej malarii w ciąży może spowodować poważną chorobowość i śmiertelność matki i płodu .
Toksykologia niekliniczna
Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności
Karcynogeneza
Badania karcynogenności nie zostały przeprowadzone z artesunatem.
Mutageneza
Artezunat był negatywny w teście odwrotnej mutacji bakterii in vitro, w teście aberracji chromosomów jajnika chomika chińskiego in vitro oraz w teście mikrojądrowym szpiku kostnego myszy in vivo po podaniu doustnym. Jednakże, opublikowana literatura wskazuje, że artesunat indukował uszkodzenia DNA w ludzkich limfocytach i komórkach wątroby Hep2G w teście Cometa i zwiększał tworzenie mikrojąder w ludzkich limfocytach. Opublikowana literatura wskazuje również, że in vivo, artesunat jest pozytywny dla tworzenia mikrojąder, ale negatywny dla uszkodzenia DNA w komórkach krwi obwodowej u myszy po podaniu doustnym. Nie przeprowadzono badań toksykologii genetycznej in vivo z artesunatem podawanym dożylnie.
Płodność
Badania płodności u zwierząt nie były prowadzone z artesunatem podawanym dożylnie.
Nie stwierdzono istotnych zmian w narządach rozrodczych (tj, brutto, mikroskopowe lub histologiczne zmiany lub masy narządów) lub ruchliwości, liczby lub morfologii plemników u szczurów i psów po 28 dniach wielokrotnego dawkowania artesunatu podawanego dożylnie. Jednakże, w opublikowanej literaturze, szczury i myszy, którym podawano artesunat doustnie lub dootrzewnowo jako dawkę pojedynczą lub w dawkach powtarzanych (od 3 dni do 6 tygodni) wykazywały zmiany histopatologiczne kanalików nasiennych i zmienioną spermatogenezę (zwiększony odsetek nieprawidłowych plemników i/lub zmniejszoną ruchliwość i żywotność plemników) przy dawkach wynoszących od około 0,2 do 1,3-krotności dawki klinicznej w oparciu o porównanie BSA. Biorąc pod uwagę sprzeczne wyniki, wobec braku badań dotyczących płodności przeprowadzonych z artesunatem podawanym dożylnie, kliniczna przydatność danych dotyczących zwierząt w odniesieniu do płodności u ludzi jest niepewna.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Risk Summary
Istnieją poważne zagrożenia dla matki i płodu związane z nieleczoną ciężką malarią w czasie ciąży; opóźnianie leczenia ciężkiej malarii w czasie ciąży może skutkować poważną zachorowalnością i śmiertelnością matki i płodu (patrz: Rozważania kliniczne). Wyniki ciążowe zgłoszone z prospektywnego badania kontrolnego z dożylnym artesunatem są niewystarczające do określenia związanego z lekiem ryzyka poważnych wad wrodzonych, poronienia lub śmierci płodu. Doświadczenie w stosowaniu artesunatu doustnego (niezatwierdzona droga podania) i innych leków z klasy artemizyn (różne drogi podania) u kobiet w ciąży na przestrzeni kilku dziesięcioleci, oparte na opublikowanej literaturze z randomizowanych badań kontrolowanych i badań kohortowych, nie wykazało związanego z lekiem ryzyka poważnych wad wrodzonych, poronienia lub niekorzystnych wyników u matki lub płodu (patrz dane).Oczekuje się, że biodostępność artesunatu podawanego doustnie będzie znacznie mniejsza niż artesunatu podawanego dożylnie; dlatego znaczenie kliniczne badań dotyczących doustnego narażenia na artesunat i inne leki z klasy artemizyn jest niepewne.
Badania nad rozrodczością zwierząt wykazują, że pojedyncze dożylne podanie artesunatu szczurom we wczesnym okresie ciąży powoduje śmierć zarodka. Doustne podawanie artesunatu w okresie organogenezy u szczurów, królików i małp wywołuje zależne od dawki zwiększenie śmiertelności zarodka i wady rozwojowe płodu (np. układu sercowo-naczyniowego, mózgu i (lub) szkieletu) przy dawce 0,3-1,6-krotnej dawki klinicznej na podstawie porównania powierzchni ciała (BSA) (patrz Dane). Chociaż badania reprodukcji u zwierząt na kilku gatunkach wykazały szkodliwe działanie na płód artesunatu podawanego doustnie i dożylnie oraz innych leków z klasy artemizyn, znaczenie kliniczne danych dotyczących zwierząt jest niepewne.
Oszacowane ryzyko tła poronienia oraz śmierci matki i płodu dla wskazanej populacji jest większe niż dla populacji ogólnej. Szacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych dla wskazanej populacji jest nieznane. Wszystkie ciąże obarczone są ryzykiem tła wad wrodzonych, utraty lub innych niekorzystnych wyników. W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronienia w klinicznie rozpoznanych ciążach wynosi odpowiednio 2% do 4% i 15% do 20%.
Badano bezpieczeństwo stosowania produktu Artesunate for Injection w okresie ciąży. Jeśli Artesunate for Injection jest podawany w czasie ciąży, pracownicy służby zdrowia powinni zgłosić narażenie na Artesunate for Injection kontaktując się z Amivas LLC pod numerem 1-855-526-4827 (1-855-5AMIVAS) lub www.amivas.com/our-products.
Rozważania kliniczne
Disease-Associated Maternal And/Or Embryo/Fetal Risk
Malaria w czasie ciąży zwiększa ryzyko niekorzystnych wyników ciąży, w tym niedokrwistości u matki, ciężkiej malarii, poronienia samoistnego, porodu martwego płodu, porodu przedwczesnego, niskiej masy urodzeniowej, wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrostu, malarii wrodzonej oraz śmiertelności matek i noworodków.
Dane
Dane dotyczące ludzi
Raporty dotyczące stosowania artesunatu dożylnie w pierwszym trymestrze ciąży, opublikowane randomizowane badania kontrolne, badania obserwacyjne i badania kohortowe u ponad 1300 kobiet narażonych na działanie doustnego artesunatu i innych leków z klasy artemizyn (przez różne drogi podania) w pierwszym trymestrze ciąży i u ponad 6500 kobiet narażonych na działanie doustnego artesunatu lub innych leków z klasy artemizyn (przez różne drogi podania) w drugim i trzecim trymestrze ciąży nie wykazały zwiększenia częstości występowania poważnych wad wrodzonych, poronień lub niekorzystnych wyników matczynych lub płodowych. Oczekuje się, że biodostępność artesunatu podawanego dożylnie będzie znacznie większa niż artesunatu podawanego doustnie. Opublikowane badania epidemiologiczne mają istotne ograniczenia metodologiczne, które utrudniają interpretację danych, w tym niezdolność do kontrolowania czynników zakłócających, takich jak ciężkość zakażenia malarią, inne choroby matki, stosowanie przez matkę leków towarzyszących oraz brak informacji na temat drogi podania, dawki i czasu trwania stosowania.
Dane dotyczące zwierząt
Ciężarne szczury, którym podano pojedynczą dawkę artesunatu dożylnie w dawce 1,5 mg/kg (około 0,1 razy większej od dawki klinicznej na podstawie porównania BSA) we wczesnym okresie organogenezy w dniu ciąży (GD) 11, spowodowały całkowitą utratę postimplantacyjną. Badanie bilansu masy przeprowadzone u ciężarnych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę 5 mg/kg dożylnie 14C-artesunatu w GD 11 (co odpowiada 0,3-krotności zalecanej dawki klinicznej na podstawie porównań BSA) wykazało dystrybucję znakowanego izotopem promieniotwórczym artesunatu (około 7% wykrytej radioaktywności) do tkanek płodowo-łożyskowych.
Ciężarne szczury, którym podawano doustnie w okresie organogenezy (GD 6 do 17) artesunat w dawkach 6, 10 i 16,7 mg/kg/dobę (około 0,4 do 1-krotności dawki klinicznej na podstawie porównań BSA) wykazywały zależne od dawki straty poimplantacyjne, z płodami, które przeżyły, wykazującymi objawy sercowo-naczyniowe (ubytki przegrody międzykomorowej, nieprawidłowe początki tętnicy podobojczykowej) i szkieletowe (np, wygięte i (lub) skrócone łopatki, kości ramienne, kości udowe i strzałkowe) wady rozwojowe przy braku toksyczności u matki. Podawanie doustne ciężarnym królikom w okresie organogenezy (GD 7 do GD 19) dawek 5, 7 i 12 mg/kg/dobę artezunatu (0,7 do 1,6-krotność dawki klinicznej na podstawie porównania BSA) powodowało wady układu sercowo-naczyniowego (ubytki przegrody międzykomorowej, nieprawidłowy początek tętnicy podobojczykowej), szkieletowego (np, rozszczep mostka, skrócenie i (lub) przemieszczenie żeber) i wad rozwojowych mózgu (poszerzone komory, brak pons) przy braku toksyczności u matki. Dodatkowo, podawanie artesunatu w dawce 12 mg/kg/dobę ciężarnym królikom w okresie organogenezy powodowało poronienia i utratę implantacji. Doustne podawanie artesunatu ciężarnym małpom cynomolgus w okresie organogenezy (GD 20 do GD 50) w dawce 12 mg/kg/dobę (około 1,6-krotność dawki klinicznej na podstawie porównania BSA) powodowało zwiększoną śmierć zarodka z wadami rozwojowymi układu kostnego (tj, zmniejszenie bezwzględnej długości kości łokciowej) obserwowane u płodów, które przeżyły.
Laktacja
Podsumowanie ryzyka
DHA, metabolit artesunatu, jest obecny w mleku ludzkim. Nie ma danych dotyczących wpływu artesunatu lub DHA na niemowlę karmione piersią lub na produkcję mleka. Należy rozważyć korzyści rozwojowe i zdrowotne wynikające z karmienia piersią, a także kliniczne zapotrzebowanie matki na artesunat do wstrzykiwań oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane artesunatu do wstrzykiwań u dziecka karmionego piersią lub związane z podstawowym stanem matki.
Stosowanie u dzieci
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania artesunatu do wstrzykiwań w leczeniu ciężkiej malarii zostały ustalone u pacjentów pediatrycznych. Stosowanie produktu Artesunate for Injection w tym wskazaniu jest poparte dowodami z odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u dorosłych i pacjentów pediatrycznych z dodatkowymi danymi dotyczącymi farmakokinetyki i bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych w wieku 6 miesięcy i starszych.
W przypadku pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 6 miesięcy, podejście do ekstrapolacji farmakokinetycznej (PK) wykorzystujące modelowanie i symulację wskazało na porównywalne lub wyższe przewidywane AUC DHA w stanie stacjonarnym PK pomiędzy tą grupą wiekową a starszymi dziećmi lub dorosłymi przy zalecanym schemacie dawkowania artesunatu do wstrzykiwań wynoszącym 2,4 mg/kg. W ograniczonej liczbie opublikowanych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i wyników leczenia produktu leczniczego Artesunate for Injection u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 6 miesięcy z ciężką malarią nie stwierdzono żadnych istotnych problemów związanych z bezpieczeństwem. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów pediatrycznych niezależnie od wieku i masy ciała.
Stosowanie w wieku podeszłym
Badania kliniczne produktu Artesunate for Injection nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby określić, czy reagują oni inaczej niż młodsi pacjenci. U większości pacjentów z ciężką malarią występują w pewnym stopniu powiązane zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Niedobór wątroby
Nie przeprowadzono specyficznych badań PK u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U większości pacjentów z ciężką malarią występują w pewnym stopniu powiązane zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne szczególne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
.